Newswise – La consommation d’alcool et l’infection par le virus de l’hépatite C sont des facteurs de risque connus de carcinome hépatocellulaire, la forme la plus courante de cancer du foie. En dehors de ceux-ci, la stéatose hépatique non alcoolique associée à l’obésité est devenue un facteur contributif majeur du carcinome hépatocellulaire dans les sociétés occidentales. Les mécanismes sous-jacents au cancer du foie induit par l’obésité ne sont pas bien compris.
Une nouvelle étude publiée cette semaine dans la revue Avancées scientifiques par des chercheurs de l’Université de Chicago ont montré que dans un modèle de souris, la suppression de la protéine BNIP3 entraînait une diminution du renouvellement des mitochondries et des gouttelettes lipidiques, ce qui conduisait au développement d’une stéatose hépatique et, finalement, d’un cancer du foie. Dans le cancer du foie humain, ils ont également montré que la perte d’expression de BNIP3 était liée à une augmentation des lipides et à un pronostic plus sombre.
« Mon laboratoire s’intéresse aux mitochondries et au renouvellement des mitochondries dans des conditions physiologiques normales, mais aussi au cancer. Dans nos études, nous travaillons sur une protéine appelée BNIP3 qui fonctionne comme un récepteur de fret mitochondrial », a déclaré Kay Macleod, Ph. D.auteur principal de l’article et professeur au département Ben May de recherche sur le cancer à Centre de lutte contre le cancer de l’Université de Chicago. « Normalement, cette protéine est significativement régulée positivement dans le foie en réponse au jeûne chez la souris, où elle joue un rôle dans la protection du foie contre l’accumulation de graisse ; cependant, l’élimination de cette protéine a provoqué une stéatose hépatique. Nous avons donc étudié cela plus avant pour comprendre les mécanismes sous-jacents de la façon dont la perte de BNIP3 conduit à l’accumulation de lipides dans le foie normal ainsi qu’au cancer du foie.
Pour comprendre l’implication de BNIP3 dans la prévention de l’accumulation de lipides et de la stéatose hépatique, le cancer du foie a été induit à l’aide de cancérogènes chimiques chez deux groupes de souris, l’un avec BNIP3 intact et l’autre avec BNIP3 supprimé. L’équipe de recherche a observé que les tumeurs se développaient plus tôt et se développaient plus rapidement chez les souris BNIP3 supprimées. De plus, ces tumeurs étaient pleines de graisse, alors que les tumeurs chez les souris intactes avec BNIP3 étaient plus petites et ne contenaient pas de lipides. Lorsque ces tumeurs ont été suivies au fil du temps, les souris intactes avec BNIP3 ont également développé une accumulation de lipides similaire à celle des souris sans BNIP3. Plus intéressant encore, BNIP3 avait été réduit au silence, suggérant qu’il existe une sélection pour la perte de BNIP3 dans le cancer du foie à mesure que la maladie progresse.
Ces résultats étaient cohérents avec les données sur les patients atteints d’un cancer du foie humain qui rapportaient un meilleur pronostic chez les patients qui avaient BNIP3 et moins de lipides dans leurs tumeurs par rapport aux patients qui avaient une expression très élevée des gènes impliqués dans la synthèse des lipides. Les données suggèrent à nouveau que BNIP3 agit pour supprimer la tumorigenèse dans le carcinome hépatocellulaire en empêchant l’accumulation de lipides. Ensuite, la question suivante est de savoir comment BNIP3 régule les lipides ?
Lorsque BNIP3 a été réintroduit à l’aide de lentivirus dans des cellules de carcinome hépatocellulaire dépourvues de BNIP3, les cellules tumorales ont cessé d’accumuler des lipides et elles ne se sont pas multipliées ni ne se sont développées aussi rapidement que celles dépourvues de BNIP3. Les chercheurs ont montré que cela se produisait en raison du BNIP3 provoquant le renouvellement des lipides avec les mitochondries dans un processus cellulaire dégradant qu’ils appellent «mitolipophagie».
La stéatose hépatique est un problème de santé croissant dans les sociétés occidentales en raison de l’alimentation. “Manger trop de nourriture et manger le mauvais type de nourriture provoque le stockage de graisse supplémentaire dans le foie. Lorsque les cellules hépatiques (hépatocytes) sont surchargées de lipides, elles meurent, ce qui entraîne une croissance régénérative des cellules hépatiques. Si ce processus est ininterrompu, il conduit à un carcinome hépatocellulaire », a déclaré Macleod.
Ensuite, son équipe s’est demandée comment la réduction du renouvellement des gouttelettes lipidiques prévient le carcinome hépatocellulaire. Les gouttelettes lipidiques stockent une variété de lipides qui sont utilisés pour fabriquer les membranes cellulaires. Si une cellule grandit ou se multiplie, elle a besoin de beaucoup plus de membrane. BNIP3 limitera le nombre de phospholipides dans la cellule, limitant ainsi les lipides nécessaires à la génération de nouvelles cellules.
“BNIP3 empêche à la fois l’initiation des tumeurs et limite également la progression des tumeurs déjà formées en les empêchant de se développer plus rapidement ou de devenir plus agressives”, a déclaré Macleod.
Ce travail suggère que pour qu’un carcinome hépatocellulaire se forme réellement, il doit se débarrasser du BNIP3. Cela implique que s’il existait un moyen d’empêcher d’une manière ou d’une autre de réduire au silence le BNIP3, cela pourrait limiter la croissance des tumeurs du foie ou prévenir la stéatose hépatique en premier lieu.
« Je pense que la chose la plus excitante est que BNIP3 fait plus que simplement promouvoir le renouvellement des mitochondries. En favorisant l’interaction et la fonctionnalité des mitochondries, il régule en fait d’autres organites dans la cellule », a déclaré Macleod.
Une grande attention a été accordée au métabolisme tumoral et à la manière de cibler ce processus dans les cancers. La plupart de ceux-ci ont tendance à se concentrer sur les acides aminés et le métabolisme du glucose, mais pas autant sur la biologie des lipides. La compréhension de la façon dont le métabolisme des lipides est dérégulé dans le cancer n’a pas fait l’objet de recherches aussi approfondies. Les travaux futurs des chercheurs se concentrent sur la compréhension de la façon dont BNIP3 est régulé dans des conditions pathologiques ainsi qu’avec l’âge. Entre-temps, ils s’intéressent également à un certain nombre d’autres gènes qui jouent un rôle important en réponse au stress nutritionnel.
L’étude, “Le renouvellement des gouttelettes lipidiques au niveau du lysosome inhibe la croissance du carcinome hépatocellulaire de manière dépendante de BNIP3-3” a été pris en charge par NIH R01 849 CA200310 et NIH T32 CA009594. Parmi les autres auteurs figurent Damian Berardi, Althea Bock-Hughes, Alexander Terry, Lauren Drake et Grazyna Bozek de l’Université de Chicago.
