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L’association Ibrutinib/Venetoclax démontre une rémission durable dans la LLC

by Nouvelles

Cet essai monocentrique a examiné 420 mg par jour d’ibrutinib en monothérapie pendant 3 cycles, puis a ajouté le vénétoclax à une dose hebdomadaire standard d’augmentation commençant à 20 mg par jour jusqu’à 400 mg par jour pendant 24 cycles de thérapie combinée. Les patients atteints de LLC non préalablement traités dans cet essai devaient présenter au moins l’un des éléments suivants : suppression 17p (del[17p]), une TP53 mutation, del(11q), gène variable de chaîne lourde d’immunoglobuline non muté, ou être âgé de 65 ans ou plus.

Pour les 80 patients de l’essai, le critère d’évaluation principal était la meilleure réponse soit en rémission complète (RC) soit en RC avec récupération incomplète de la numération (RCi) obtenue à tout moment tout au long du traitement, jusqu’à 2 mois après la fin de l’ibrutinib plus vénétoclax. Cinq patients ont arrêté le traitement alors qu’ils recevaient l’ibrutinib en monothérapie pour des raisons autres que la progression de la LLC. Les 75 patients restants ont commencé un traitement combiné. Il y avait un suivi médian pour les 80 patients de 38,5 mois (extrêmes, 5,6-51,1 mois).

Après 12 cycles de traitement combiné, 55 patients (69 %) ont obtenu une RC/RCi ; il y avait 14 patients (18 %) en rémission partielle (RP). Il y avait le même nombre de patients avec RC/RCi à 24 cycles et 10 patients (13 %) avec PR. La RC/RCi comme meilleure réponse au cours de l’essai a été observée chez 62 patients (78 %).

Pendant l’association, la MRM des patients a été évaluée dans la moelle osseuse. Ensuite, les patients ont été surveillés pour la MRM dans des échantillons de sang périphérique après la fin du traitement combiné tous les 6 mois. Cytométrie en flux multicolore avec une sensibilité de 10-4 a été utilisé pour évaluer la maladie résiduelle mesurable.

Il y avait 60 patients (75 %) qui ont obtenu une rémission de la maladie résiduelle mesurable indétectable (U-MRD) de la moelle osseuse comme leur meilleure réponse à tout moment au cours de l’essai.

Après 12 cycles de thérapie combinée, 45 patients (56 %) ont obtenu une rémission U-MRD de la moelle osseuse. 19 autres (24 %) ont présenté une faible réponse positive à la MRD (0,01 % à < 1 %), 5 (6 %) ont présenté une réponse positive à la MRM élevée (≥ 1 %) et 11 (14 %) ont interrompu l'essai avant le cycle. 12 évaluation. Après 24 cycles d'ibrutinib et de vénétoclax, 53 patients (66 %) ont obtenu une rémission U-MRD de la moelle osseuse ; les investigateurs ont observé 13 patients (16 %) avec une faible réponse positive à la MRD et 1 (1 %) avec une réponse positive à la MRD élevée. Treize patients (16 %) ont arrêté l'étude avant l'évaluation du cycle 24.

“Le MRD est l’un des marqueurs pronostiques les plus importants à la fin du traitement de la leucémie”, a déclaré Jain, professeur agrégé au département de leucémie de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center, dans un communiqué de presse. « La majorité des patients ont obtenu une rémission de la MRM de la moelle osseuse et aucun patient de l’essai n’a présenté de progression de la maladie de la LLC. »

Les chercheurs ont observé que la rémission de l’U-MRD de la moelle osseuse à la fin de 12 cycles de traitement combiné était plus probable chez les patients ayant obtenu moins de 1 % de MRD de la moelle osseuse lors de la première évaluation de la réponse après le début du traitement combiné (41 [77%] contre 3 sur 15 [20%]; P <.001). Les patients présentant une réduction de plus de 2 log de la MRM de la moelle osseuse au cycle 3 d'ibrutinib plus vénétoclax étaient également plus susceptibles d'obtenir une rémission U-MRD de la moelle osseuse à la fin du cycle 12 du traitement combiné (40 sur 48 [83%] contre 4 sur 20 [20%]; P <.001). Ces résultats étaient similaires pour ceux présentant une réponse précoce de la moelle osseuse et qui ont obtenu une rémission U-MRD à la fin de 24 cycles de traitement combiné.

Sur 24 patients atteints d’une maladie de la moelle osseuse MRD-positive après 12 cycles de combinaison, 12 (50 %) ont obtenu une rémission U-MRD de la moelle osseuse à la fin des 24 cycles de combinaison. Quatorze patients présentaient une positivité de la MRM de la moelle osseuse après 24 cycles de thérapie combinée, dont 1 présentait une maladie MRD positive élevée ; ce patient avait une transformation de Richter à ce moment-là.

Les patients dont la MRM était positive à la fin du traitement combiné pouvaient initialement continuer sous ibrutinib seul, mais une modification a été apportée pour autoriser 12 cycles supplémentaires de traitement combiné pour ces patients à la place. Les 13 patients présentant une maladie MRD-positive faible ont d’abord poursuivi l’ibrutinib en monothérapie après l’association, puis 9 des 13 ont réintroduit le vénétoclax et l’ibrutinib après la modification du protocole. Il y avait 51 patients qui ont arrêté les deux à la fin de 24 cycles de combinaison.

Après 12,4 mois de suivi médian, 8 patients avec une récidive de MRM ont été détectés dans leurs échantillons de sang. Cinq de ces patients avaient atteint l’U-MRD pour la première fois après avoir terminé 24 cycles de thérapie combinée. Aucun des patients n’a présenté de progression clinique.

Tous les sous-groupes à haut risque de l’essai ont eu des réponses. Sur les 18 patients avec del(17p) et/ou TP53– LLC mutée, 4 ont arrêté l’ibrutinib seul avant de recevoir l’association et 1 a arrêté peu après la fin de la montée en charge du vénétoclax ; tous les arrêts étaient pour des raisons autres que la progression de la LLC. Neuf des 13 (69 %) patients restants qui ont terminé le traitement combiné avaient une U-MRD de la moelle osseuse au cycle 12 et 10 (77 %) avaient une U-MRD au cycle 24.

Il y avait 57 hommes (71 %) dans l’essai et l’âge médian était de 65 ans (extrêmes, 26-83). Quatorze patients (18 %) avaient del(17p), 11 (14 %) avaient TP53– CLL mutée, et 18 (23 %) avaient del (17p) et/ou TP53-LLC mutée.

“Je pense que ce sera l’un des nombreux traitements standard disponibles pour les patients atteints de LLC”, a déclaré Jain. « Il y a des avantages et des inconvénients à chacune de ces approches, et les médecins devront décider quelle option est la meilleure pour leur patient. »

Les références:

1. Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib plus vénétoclax pour le traitement de première intention de la leucémie lymphoïde chronique : un essai de phase 2 non randomisé. JAMA Oncol. Publié en ligne le 10 juin 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.1649

2. La thérapie ciblée combinée offre une rémission durable aux patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Communiqué de presse. MD Anderson. Publié le 10 juin 2021. Consulté le 18 juin 2021. https://bit.ly/2SeC3dC

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