L’approche révolutionnaire du MIT en matière d’immunothérapie contre le cancer

Un vaccin anticancéreux combinant une thérapie par blocage des points de contrôle et un médicament activateur de STING élimine les tumeurs et prévient la récidive chez la souris.

Les thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires ont été révolutionnaires dans le traitement de certains types de cancer, devenant l’un des traitements les plus prometteurs pour des maladies telles que le mélanome, le cancer du côlon et le cancer du poumon non à petites cellules.

Alors que dans certains cas, les thérapies par blocage des points de contrôle provoquent une forte réponse immunitaire qui élimine les tumeurs, les inhibiteurs des points de contrôle ne fonctionnent pas pour tous les types de tumeurs ou tous les patients. De plus, certains patients qui tirent un premier bénéfice de ces thérapies voient leurs cancers récidiver. Seule une petite minorité de patients traités avec des thérapies de blocage des points de contrôle voient des avantages durables. Les chercheurs ont développé diverses stratégies de thérapie combinée pour surmonter la résistance aux thérapies de blocage des points de contrôle, la voie STING apparaissant comme l’une des pistes de recherche les plus attrayantes.

Dans une étude publiée récemment dans la revue Matériaux de soins de santé avancés, une équipe de chercheurs du MIT a mis au point un vaccin thérapeutique contre le cancer capable de restaurer la signalisation STING et d’éliminer la majorité des tumeurs dans des modèles murins de cancer du côlon et de mélanome, avec des effets secondaires minimes. Le vaccin a également inhibé les métastases dans un modèle murin de cancer du sein et a empêché la récurrence des tumeurs chez les souris guéries.

«Nous avons réutilisé une protéine adaptatrice naturellement existante dans un nouveau vaccin anticancéreux à double fonction qui initie et maintient une immunité antitumorale efficace. Le complexe protéique a stimulé une attaque immunitaire robuste et a aidé à former une mémoire à long terme contre les tumeurs dans des modèles murins de cancer du côlon et de mélanome », explique Angela Belcher, l’auteur principal de l’étude, membre de l’Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer, et le chef du département de génie biologique du MIT.

L’étude a été dirigée par le post-doctorant du MIT Yanpu He et menée en collaboration avec le laboratoire de Paula Hammond, qui est également membre de l’Institut Koch, professeur à l’Institut du MIT et chef du département de génie chimique du MIT. Les autres auteurs de l’article incluent Celestine Hong, Shengnan Huang, Justin Kaskow, Gil Covarrubias, Ivan Pires et James Sacane.

Éléments constitutifs d’un vaccin

Les points de contrôle immunitaires sont un élément clé d’un système qui aide le système immunitaire à faire la différence entre les propres cellules saines du corps et les menaces telles que les bactéries nocives ou les cellules cancéreuses. Lorsque des protéines de point de contrôle à la surface des cellules immunitaires se lient à des protéines partenaires sur d’autres cellules, l’interaction donne lieu à un signal qui empêche les cellules T et d’autres cellules immunitaires de monter une attaque. En présentant le même type de protéines partenaires, les cellules cancéreuses peuvent échapper à la destruction par le système immunitaire. Les thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires – dont la découverte a été reconnue par le prix Nobel de physiologie ou médecine 2018 – fonctionnent en se liant aux protéines partenaires des cellules cancéreuses et en permettant au système immunitaire de réagir.

La voie STING est prometteuse en tant que partenaire des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires en raison de son rôle clé dans l’augmentation de la réponse immunitaire aux agents pathogènes et aux cellules cancéreuses. La voie est également connue pour avoir un impact sur le système immunitaire par d’autres moyens, notamment la maturation, la spécialisation et l’activation de certains types de cellules immunitaires.

Bien qu’il existe de nombreux essais cliniques en cours qui combinent un blocage des points de contrôle immunitaires avec une thérapie ciblée STING, peu ont obtenu l’approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis, en grande partie parce qu’ils peuvent provoquer de graves effets secondaires toxiques et inflammatoires lorsqu’ils sont administrés par voie systémique. Les effets secondaires peuvent être limités en injectant STING directement dans la tumeur, mais cette stratégie laisse encore un sérieux défi sans réponse : 19 % des personnes sont porteuses de versions mutées du gène STING et ne répondent pas aux thérapies ciblées par STING.

Dans des travaux antérieurs, les chercheurs ont tenté de relever ce défi en concevant un complexe protéique capable de restaurer la signalisation STING dans des lignées cellulaires dépourvues de protéine STING ou présentant une version mutée et inefficace du gène. Le complexe combinait un morceau de la protéine STING responsable du déclenchement de la signalisation en aval avec cGAMP, une petite molécule qui stimule la voie STING.

Dans la présente étude, l’équipe a ajouté un composant supplémentaire au complexe STING-cGAMP : une forme plus petite d’un anticorps connu sous le nom de nanocorps portant une thérapie de blocage des points de contrôle immunitaires.

Après injection directe dans les tumeurs, le vaccin contre le cancer a éliminé 70 à 100 % des tumeurs dans des modèles murins de cancer du côlon et de mélanome. Les chercheurs ont découvert que la majeure partie du vaccin restait dans la tumeur et que les souris traitées perdaient un poids minimal, ce qui suggère que le risque d’effets secondaires systémiques est faible. Les souris guéries sont restées sans tumeur après six mois d’observation, et lorsque les chercheurs ont restimulé les souris avec des cellules tumorales pour simuler la récurrence du cancer, 100 % de ces souris les ont rejetées par mémoire immunitaire. Lorsque des souris dont les gènes STING étaient inactivés ont été traitées, le vaccin a tout de même restauré la signalisation STING et réduit considérablement la taille des tumeurs, mais pas aussi efficacement que chez les souris ayant une fonction STING normale.

“Avec un développement ultérieur, cette plate-forme promet non seulement d’augmenter l’efficacité des thérapies de blocage des points de contrôle et de prévenir plus largement la récidive des patients atteints de cancer”, déclare Belcher, “mais elle pourrait conduire à un nouveau traitement contre le cancer qui pourrait rendre la thérapie de blocage des points de contrôle viable pour les grandes fraction de la population humaine avec des mutations STING avec perte de fonction.

Un rôle surprenant pour les lymphocytes T CD4+

Lorsque les chercheurs ont étudié les mécanismes de la réponse tumorale au vaccin, ils ont découvert – contrairement à leurs attentes – qu’un sous-type de lymphocytes T appelés lymphocytes T CD4 + jouait un rôle central dans l’obtention d’une immunité antitumorale.

Dans les traitements cliniques du cancer, les lymphocytes T CD4+ jouent divers rôles dans le système immunitaire et sont généralement associés à l’immunosuppression. Par la suite, la plupart des recherches sur les thérapies de blocage des points de contrôle et la voie STING se sont concentrées sur d’autres types de cellules immunitaires dont le rôle dans l’augmentation des réponses immunitaires est mieux compris – par exemple, les cellules tueuses naturelles et les cellules T CD8 +, qui sont toutes deux responsables d’attaquer les cellules tumorales. . L’importance des cellules CD4+ n’a été découverte que récemment pour les thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, alors que leur rôle dans la signalisation STING n’a été étudié que dans des lignées cellulaires ou dans le cadre de vaccins préventifs et non thérapeutiques.

Les chercheurs ont découvert que le vaccin contre le cancer modifiait le comportement des lymphocytes T CD4+ dans les tumeurs. Après avoir épuisé différentes populations de cellules immunitaires, les chercheurs ont suivi la réponse des tumeurs après le traitement. Bien que l’épuisement des macrophages et des cellules tueuses naturelles ne compromette que partiellement l’efficacité du vaccin, les lymphocytes T CD8+ étaient, comme on pouvait s’y attendre, essentiels. Cependant, les lymphocytes T CD4+ étaient également indispensables. Sans lymphocytes T CD4+, les tumeurs traitées avec le vaccin se sont comportées comme si elles n’avaient reçu aucun traitement.

Les lymphocytes T CD4+ peuvent se développer en plusieurs sous-types différents avec des fonctions différentes. Dans les tumeurs, les lymphocytes T CD4+ se développent fréquemment en sous-type T régulateur (Treg) qui supprime la réponse immunitaire. Mais avec le vaccin contre le cancer, les chercheurs ont découvert que la signalisation STING polarisait les cellules T CD4 + dans le phénotype T auxiliaire de type I (TH1), une cellule T auxiliaire qui active d’autres cellules immunitaires pour attaquer les cellules tumorales.

“Une clé pour tirer parti des cellules T CD4 + dans les thérapies contre le cancer peut être de comprendre comment elles sont polarisées et activées”, déclare He. « Les connaissances mécanistes de cette étude pourraient éclairer les travaux futurs sur les lymphocytes T CD4+, permettant aux chercheurs de libérer le potentiel thérapeutique important de ces cellules pour les patients atteints de cancer humain.

Les chercheurs pensent que leur approche pourrait être développée en une plate-forme modulaire, utilisant différents types de thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires. Dans les travaux futurs, ils prévoient d’affiner leur stratégie thérapeutique pour améliorer les résultats potentiels pour les patients porteurs de mutations STING, par exemple en ajustant la posologie et le moment du traitement et en explorant l’utilisation d’autres nanocorps pour engager les cellules immunitaires.

Référence : “STING Protein-Based In Situ Vaccine Synergizes CD4+ T, CD8+ T, and NK Cells for Tumor Eradication” par Yanpu He, Celestine Hong, Shengnan Huang, Justin A. Kaskow, Gil Covarrubias, Ivan S. Pires, James C. Sacane, Paula T. Hammond et Angela M. Belcher, 4 avril 2023, Matériaux de soins de santé avancés.
DOI : 10.1002/adhm.202300688

L’étude a été financée en partie par le programme de recherche frontalière de l’Institut Koch et le Marble Center for Cancer Nanomedicine.