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L’ADN d’éléphant offre de nouvelles perspectives pour la recherche sur le cancer

L’ADN d’éléphant offre de nouvelles perspectives pour la recherche sur le cancer

Des scientifiques de sept instituts de recherche, dont l’Université d’Oxford et l’Université d’Édimbourg, ont utilisé une modélisation bioinformatique pionnière pour étudier les interactions moléculaires de la protéine p53 connue pour offrir une protection contre les cancers.

La recherche, publiée dans Biologie moléculaire et évolutionfournit de nouvelles informations sur les interactions moléculaires qui pourraient aider les gens à devenir moins sujets au cancer.

Les cellules sont régulièrement répliquées, de nouvelles cellules remplaçant les anciennes, et chaque nouvelle cellule contient de nouvelles copies de l’ADN. Ces nouvelles cellules devraient être des copies exactes des cellules plus anciennes, mais des mutations se produisent si les protéines se répliquent et transcrivent l’ADN par erreur. La plupart des erreurs sont immédiatement réparées par la cellule, bien que le nombre de mutations et la qualité des réparations soient affectés à la fois par les circonstances génétiques et externes/vivantes. Les composés toxiques, le stress, les mauvaises conditions de vie et le vieillissement peuvent tous augmenter le taux de mutation.

Les tumeurs résultant de l’accumulation de telles mutations génétiques augmentent le risque avec l’âge – mais contrairement aux humains, les éléphants semblent inverser cette tendance. Malgré leur grande taille corporelle et une espérance de vie comparable à celle des humains, la mortalité par cancer chez les éléphants est estimée à moins de 5 % (plutôt que jusqu’à 25 % chez les humains). Les scientifiques associent la résistance élevée des éléphants au cancer à leurs 20 copies du gène p53 – le « gardien du génome » – par rapport au gène p53 unique trouvé chez d’autres mammifères.

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Co-auteur Professeur Fritz Vollrath, Département de biologie, l’Université d’Oxford et administrateur de Save the Elephants a déclaré: «Cette étude complexe et intrigante montre à quel point les éléphants sont bien plus qu’une taille impressionnante et à quel point il est important non seulement de conserver mais aussi d’étudier ces animaux emblématiques dans les moindres détails. Après tout, leur génétique et leur physiologie sont toutes influencées par l’histoire de l’évolution ainsi que par l’écologie, l’alimentation et le comportement d’aujourd’hui.

P53 joue un rôle clé dans la régulation des mécanismes de réparation de l’ADN et supprime la croissance cellulaire incontrôlée. La protéine s’active lorsque l’ADN est endommagé et aide à orchestrer une réponse qui interrompt la réplication de l’ADN et répare toutes les copies non corrigées de la cellule. Dans les cellules répliquées avec de l’ADN non endommagé, l’activité de réparation de p53 n’est pas nécessaire et est inactivée par une autre protéine, l’oncogène MDM2 E3 ubiquitine ligase.

L’interaction régulée, ou poignée de main, entre le p53 – MDM2 est essentielle à la division et à la réplication des cellules saines, à la réparation des cellules endommagées et à la destruction des cellules dont les réparations ont échoué ou qui ont subi des dommages importants.

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L’éléphant peut sembler génétiquement sur-doté de 40 allèles, ou versions, de ses vingt gènes p53, mais chacun est structurellement légèrement différent, donnant à un éléphant une gamme beaucoup plus large d’interactions anticancéreuses moléculaires qu’un humain avec seulement deux allèles d’un gène unique.

À l’aide d’analyses biochimiques et de simulations informatiques, les chercheurs ont trouvé des différences clés dans l’interaction de la poignée de main entre les différentes isoformes p53 de l’éléphant et le MDM2.

Les variations mineures de la séquence moléculaire entraînent une structure moléculaire différente pour chacune des molécules p53. Les petites différences structurelles modifient la forme tridimensionnelle de l’isoforme et modifient considérablement la fonction de poignée de main entre le p53 et le MDM2.

L’équipe de recherche a découvert qu’en raison des changements dans les séquences codantes et la structure moléculaire, un certain nombre de p53 échappaient à l’interaction avec MDM2 qui entraînerait normalement leur inactivation. Les résultats sont les premiers à montrer que les différentes isoformes de p53 trouvées chez l’éléphant ne sont pas dégradées ou inactivées par MDM2 – contrairement aux humains.

Le co-auteur, le professeur Robin Fåhraeus, INSERM, Paris, a déclaré: «Il s’agit d’un développement passionnant pour notre compréhension de la manière dont p53 contribue à prévenir le développement du cancer. Chez l’homme, la même protéine p53 est chargée de décider si les cellules doivent arrêter de proliférer ou entrer en apoptose, mais comment p53 prend cette décision a été difficile à élucider. L’existence de plusieurs isoformes de p53 chez les éléphants avec différentes capacités d’interaction avec MDM2 offre une nouvelle approche passionnante pour jeter un nouvel éclairage sur l’activité suppresseur de tumeur de p53.

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Comprendre davantage comment les molécules de p53 sont activées et quand cela peut conduire à une sensibilité et une réponse accrues contre les conditions cancérigènes est une perspective passionnante pour de nouvelles recherches sur l’activation de p53 et les thérapies médicamenteuses ciblées chez l’homme.

L’auteur correspondant, le Dr Konstantinos Karakostis, de l’Université autonome de Barcelone, a noté : “Conceptuellement, l’accumulation de pools de p53 structurellement modifiés, co-régulant collectivement ou synergiquement les réponses à divers stress dans la cellule, établit un modèle mécaniste alternatif de régulation cellulaire à haut potentiel. importance pour les applications biomédicales.

Référence: Padariya M, Jooste ML, Hupp T, et al. L’éléphant a développé des isoformes de p53 qui échappent à la répression et au cancer médiés par MDM2. Mol Bio et Evo. 2022;39(7):msac149. est ce que je: 10.1093/molbev/msac149.

Cet article a été republié à partir de ce qui suit matériaux. Remarque : le matériel peut avoir été modifié pour la longueur et le contenu. Pour plus d’informations, veuillez contacter la source citée.

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