La thérapie des mitochondries SLA, SBT-272, protège les motoneurones chez les souris

La thérapie expérimentale de Stealth BioTherapeutics SBT-272 atténue l’inflammation et la dégénérescence des motoneurones supérieurs dans un modèle murin de la sclérose latérale amyotrophique (ALS) associée à l’accumulation d’agrégats de protéines toxiques TDP-43, a annoncé la société.

Les motoneurones sont des cellules nerveuses qui contrôlent les mouvements volontaires et meurent progressivement chez les personnes atteintes de SLA. Les motoneurones supérieurs transmettent les signaux du cerveau à la moelle épinière, et les motoneurones inférieurs établissent ensuite la connexion entre la moelle épinière et le reste du corps.

Notamment, SBT-272 était supérieur à traitements SLA approuvés à améliorer la santé des motoneurones supérieurs chez les souris et ses avantages étaient associés à une meilleure santé des mitochondries, les centrales électriques des cellules.

“La SLA est une maladie neuromusculaire progressive dévastatrice avec un important besoin médical non satisfait”, a déclaré Reenie McCarthy, PDG de Stealth BioTherapeutics, dans un communiqué. communiqué de presse. “Nous avons conçu le SBT-272 pour cibler le dysfonctionnement mitochondrial dans le cerveau, qui est connu pour précéder et contribuer à plusieurs maladies neurodégénératives, y compris la SLA.”

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Ces résultats précliniques ont été présentés lors du symposium Keystone sur la neurodégénérescence qui s’est tenu du 5 au 9 juin à Keystone, au Colorado.

“Les nouvelles découvertes … renforcent encore l’importance d’améliorer la santé mitochondriale en ce qui concerne [TDP-43-related damage] dans la SLA et jeter des bases solides pour le développement clinique du SBT-272 pour les patients atteints de SLA », a déclaré Hande Ozdinler, PhD, professeur agrégé de neurologie à la Northwestern University Feinberg School of Medicine qui a participé à l’étude.

La dégénérescence des neurones moteurs dans la SLA est associée à l’accumulation toxique et à l’agglutination de certaines protéines, telles que TDP-43 et SOD1, et à un dysfonctionnement mitochondrial.

“La dégénérescence des motoneurones supérieurs est un événement précoce de la SLA, qui se caractérise par la dégénérescence des motoneurones supérieurs du cerveau et des motoneurones inférieurs de la moelle épinière”, a déclaré Ozdinler.

“Par conséquent, pour élaborer des stratégies de traitement efficaces pour la SLA, il est nécessaire que les thérapeutiques démontrent leur efficacité sur la santé et la fonction des motoneurones supérieurs”, a ajouté Ozdinler.

Le SBT-272 est une petite molécule conçue pour améliorer la fonction mitochondriale en se liant sélectivement à la cardiolipine, une molécule grasse située dans la membrane interne de ces structures cellulaires – où la majeure partie de l’énergie est produite.

Ce faisant, la thérapie devrait aider à stabiliser la structure de la membrane, réduisant ainsi le stress oxydatif mitochondrial et améliorant la production d’énergie.

Le stress oxydatif est un déséquilibre entre la production d’espèces oxygénées (sous-produits naturels du métabolisme) et la capacité d’une cellule à les détoxifier, entraînant des dommages.

Des travaux précliniques antérieurs sur un modèle murin associé à SOD1 ont montré que SBT-272 niveaux abaissés d’un biomarqueur de dommages aux cellules nerveusesretarde l’apparition des symptômes neurologiques de manière dose-dépendante et prolonge la vie des souris mâles.

La thérapie était également associée à amélioration de la structure mitochondriale et le mouvement, et un moindre stress oxydatif mitochondrial dans les motoneurones cultivés en laboratoire atteints de SLA causée par un TDP-43 défectueux.

Il a également été démontré que le SBT-272 traversait plus efficacement la barrière hémato-encéphalique – la barrière hautement spécialisée qui contrôle quelles substances en circulation pénètrent dans le cerveau et la moelle épinière – et avait une meilleure biodisponibilité orale que son prédécesseur, l’élamiprétide de Stealth.

Des données récemment présentées, impliquant un modèle murin de SLA associée au TDP-43, ont montré que le traitement au SBT-272 réduisait la dégénérescence des neurones moteurs supérieurs et la neuroinflammation dans le cortex moteur, une région du cerveau impliquée dans le contrôle des mouvements.

Dans les motoneurones supérieurs développés en laboratoire présentant des caractéristiques de SLA en raison d’un TDP-43 défectueux, la thérapie a également considérablement amélioré l’intégrité structurelle et la mobilité des mitochondries.

Ces avantages ont été associés à une plus grande excroissance des fibres nerveuses (axones), un indicateur clé d’une meilleure santé des cellules nerveuses. Notamment, l’excroissance axonale liée au SBT-272 était supérieure à celle observée avec les thérapies SLA approuvées Il était enraciné (edaravone) et Albrioza, également connu sous le nom de AMX0035.

Radicava est disponible aux États-Unis et au Canada, tandis qu’Albrioza est devenu le plus récemment thérapie approuvée au Canada et fait actuellement l’objet d’un examen par les autorités sanitaires en Europe et aux États-Unis, où une décision est prévu en septembre.

Tous ces résultats appuient une évaluation plus approfondie du SBT-272 en tant que traitement potentiel de la SLA associée au TDP-43. Stealth prévoit également de tester la thérapie dans d’autres maladies neurologiques associées à un dysfonctionnement mitochondrial.

Après qu’une formulation orale de SBT-272 ait montré un profil d’innocuité favorable chez des volontaires sains lors d’une précédente Essai clinique de phase 1des injections sous-cutanées de la thérapie sont testées dans une autre étude de phase 1 en cours.

“Nous sommes encouragés que l’équipe du Dr Ozdinler ait élucidé ces signaux de protection neuronale, et nous sommes impatients de travailler avec la communauté SLA pour faire progresser le développement clinique du SBT-272”, a déclaré McCarthy.

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