Sauvetage ARN : Des souris modèles du syndrome de Rett traitées avec des virus d’édition d’ARN ont récupéré la protéine MECP2 dans leur tronc cérébral (en bas à droite).
Des souris porteuses d’une mutation génétique liée au syndrome de Rett respirent plus facilement et vivent plus longtemps après un traitement d’édition d’ARN étude. Le traitement restaure partiellement l’expression du gène muté dans le tronc cérébral, qui contrôle des fonctions de base telles que la respiration.
La méthode pourrait potentiellement être adaptée pour être utilisée chez les personnes atteintes du syndrome de Rett, déclare le chercheur principal Gaëlle Mandel, professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l’Oregon Health & Science University à Portland. Les souris ont une mutation dans le gène MECP2 qui implique un seul échange de lettre d’ADN de la guanosine (G) à l’adénosine (A), qui reflète une mutation observée chez l’homme.
Syndrome droit résulte généralement de mutations dans MECP2, un gène sur le chromosome X, et affecte principalement les filles. Ses premiers signes, y compris la régression du langage et des compétences sociales pendant l’enfance, se chevauchent avec l’autisme. Les enfants atteints de la maladie ont également tendance à avoir des problèmes respiratoires, notamment l’hyperventilation et l’apnée.
Les nouveaux travaux suggèrent qu’il pourrait être possible d’atténuer ces problèmes respiratoires en corrigeant la mutation de l’ARNm MECP2, la copie simple brin du gène qui transmet les instructions pour fabriquer la protéine MECP2.
“C’est excitant”, dit Josué Rosenthal, chercheur principal au laboratoire de biologie marine de Woods Hole, Massachusetts, qui n’a pas participé aux travaux. Le laboratoire de Rosenthal a été le pionnier de la Technique d’édition d’ARN utilisé dans l’étude, mais ils ne l’ont pas testé sur des animaux ou des personnes.
“En partant de ce concept de base et en le voyant réellement transmis par un virus chez une souris, et en corrigeant assez précisément une mutation et en voyant une sortie physiologique et une survie améliorées – c’est génial”, dit Rosenthal.
MAndel et son équipe ont injecté à des souris Rett mâles deux virus inoffensifs : l’un exprime une enzyme qui modifie l’ARN, et l’autre contient une séquence d’ARN modifiée qui guide l’enzyme vers la mutation MECP2. (Les souris MECP2 femelles ont une copie de travail du gène dans certaines de leurs cellules, ce qui aurait compliqué l’analyse.)
L’enzyme d’édition remplace un groupe fonctionnel dans le A errant, le transformant en un I (inosine), que la machinerie de fabrication de protéines de la cellule lit comme un G. Environ 45 % des personnes atteintes du syndrome de Rett ont ce type de mutation à une seule lettre ou l’un des deux autres qui pourraient être traités de la même manière avec l’édition ciblée de l’ARN, Mandel et son équipe ont observé dans une base de données de recherche Rett.
Environ la moitié des souris traitées ont vécu jusqu’à 16 semaines, contre 12 semaines chez les souris non traitées. La souris traitée la plus âgée a vécu 27 semaines, tandis que les souris non traitées sont toutes mortes à 16 semaines.
Parmi toutes les zones cérébrales affectées par le traitement, le tronc cérébral présentait la récupération la plus efficace de l’expression de MECP2, a montré le séquençage de l’ARN, et les souris traitées n’avaient plus de longues pauses dans leur respiration – des effets qui ont duré au moins quatre semaines, l’âge auquel le les chercheurs ont testé l’efficacité de l’édition. En revanche, l’injection de souris de type sauvage avec les virus n’a eu aucun effet sur leur survie, ce qui suggère que l’édition ne cible que la séquence d’ARN mutée.
L’ouvrage parut en août dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
L’un des avantages de cette stratégie est qu’elle comporte un risque moindre d’édition hors cible que l’édition d’ADN, dit Jan-Marino Ramirezprofesseur de chirurgie neurologique et de pédiatrie à l’Université de Washington à Seattle, qui n’a pas participé à l’étude.
De plus, c’est plus efficace que l’édition d’ADN dans les cellules, telles que les neurones, qui ne se divisent pas, dit Rosenthal. Le fait que les effets durent des semaines est excitant, dit-il, car cela montre qu’une fois que le virus a commencé l’édition de l’ARN, le processus se poursuit pendant un certain temps.
Une inconnue majeure, cependant, est la durée pendant laquelle cela continue, dit Mandel.
Jil a édité des souris qui sont toujours mortes plus tôt que les souris de type sauvage, dont aucune n’est morte au bout de 28 semaines. Mandel et son équipe ne savent toujours pas pourquoi.
Une partie du problème est que les comportements des animaux dépendent de circuits répartis dans le cerveau, dit Mandel. Pour une édition réussie, l’ARN doit être accessible au virus guide, et la livraison d’un virus d’édition d’ARN à chaque zone impliquée dans un comportement donné est une tâche difficile. Pour cette raison, l’amélioration de la respiration, qui est contrôlée par le tronc cérébral, est une cible plus simple que la stimulation des comportements sociaux, dit-elle.
“Il semble probable que le virus, ou les promoteurs du virus qui expriment la cargaison d’édition, ou les deux, ne soient pas encore optimaux pour atteindre les bons types de cellules ou suffisamment de cellules pour empêcher une létalité prématurée”, déclare Mandel.
L’équipe prévoit de peaufiner son approche pour voir si elle peut cibler d’autres mutations MECP2, dit Mandel. Ils prévoient également d’utiliser des souris femelles dans la prochaine série d’expériences, car leur durée de vie plus longue devrait permettre aux chercheurs de suivre la durée des effets de l’édition.
Citer cet article : https://doi.org/10.53053/KELS6287
