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La maladie neurodégénérative peut évoluer selon des schémas nouvellement identifiés | Nouvelles du MIT

La maladie neurodégénérative peut évoluer selon des schémas nouvellement identifiés |  Nouvelles du MIT

Les maladies neurodégénératives — comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA, ou maladie de Lou Gehrig), Alzheimeret Parkinson — sont des affections chroniques compliquées qui peuvent présenter une variété de symptômes, s’aggraver à des rythmes différents et avoir de nombreuses causes génétiques et environnementales sous-jacentes, dont certaines sont inconnues. La SLA, en particulier, affecte les mouvements musculaires volontaires et est toujours mortelle, mais alors que la plupart des gens ne survivent que quelques années après le diagnostic, d’autres vivent avec la maladie pendant des décennies. Les manifestations de la SLA peuvent également varier considérablement ; le développement souvent plus lent de la maladie est corrélé à l’apparition dans les membres et affecte la motricité fine, tandis que la SLA bulbaire, plus grave, a un impact sur la déglutition, la parole, la respiration et la mobilité. Par conséquent, la compréhension de la progression de maladies comme la SLA est essentielle à l’inscription aux essais cliniques, à l’analyse des interventions potentielles et à la découverte des causes profondes.

Cependant, l’évaluation de l’évolution de la maladie est loin d’être simple. Les études cliniques actuelles supposent généralement que la santé décline sur une trajectoire linéaire descendante sur une échelle d’évaluation des symptômes, et utilisent ces modèles linéaires pour évaluer si les médicaments ralentissent la progression de la maladie. Cependant, les données indiquent que la SLA suit souvent des trajectoires non linéaires, avec des périodes où les symptômes sont stables alternant avec des périodes où ils évoluent rapidement. Étant donné que les données peuvent être rares et que les évaluations de la santé reposent souvent sur des mesures d’évaluation subjectives mesurées à des intervalles de temps irréguliers, les comparaisons entre les populations de patients sont difficiles. Ces données hétérogènes et leur progression compliquent à leur tour les analyses de l’efficacité de l’invention et masquent potentiellement l’origine de la maladie.

Désormais, une nouvelle méthode d’apprentissage automatique développée par des chercheurs du MIT, d’IBM Research et d’ailleurs vise à mieux caractériser les schémas de progression de la SLA pour éclairer la conception des essais cliniques.

« Il existe des groupes d’individus qui partagent des schémas de progression. Par exemple, certains semblent avoir une SLA à progression très rapide et d’autres une SLA à progression lente qui varie avec le temps », explique Divya Ramamoorthy PhD ’22, spécialiste de la recherche au MIT et auteur principal d’un nouvel article sur le travail qui a été publié ce mois-ci dans Science computationnelle de la nature. “La question que nous posions est la suivante : pouvons-nous utiliser l’apprentissage automatique pour identifier si, et dans quelle mesure, ces types de modèles cohérents entre les individus existent ?”

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Leur technique, en effet, a identifié des modèles cliniques discrets et robustes dans la progression de la SLA, dont beaucoup sont non linéaires. De plus, ces sous-types de progression de la maladie étaient cohérents dans toutes les populations de patients et les mesures de la maladie. L’équipe a en outre découvert que leur méthode pouvait également être appliquée aux maladies d’Alzheimer et de Parkinson.

Rejoindre Ramamoorthy sur le papier sont les membres du MIT-IBM Watson AI Lab Ernest Fraenkel, professeur au Département de génie biologique du MIT; Chercheur scientifique Soumya Ghosh d’IBM Research ; et le chercheur principal Kenney Ng, également d’IBM Research. Parmi les autres auteurs figurent Kristen Severson PhD ’18, chercheuse senior chez Microsoft Research et ancienne membre du Watson Lab et d’IBM Research ; Karen Sachs PhD ’06 de Next Generation Analytics; une équipe de chercheurs avec Answer ALS ; Jonathan D. Glass et Christina N. Fournier de l’École de médecine de l’Université Emory ; le Consortium d’essais cliniques sur la SLA en libre accès aux ressources mises en commun ; Consortium d’histoire naturelle ALS/MND ; Todd M. Herrington du Massachusetts General Hospital (MGH) et de la Harvard Medical School ; et James D. Berry de MGH.

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Le professeur Ernest Fraenkel du MIT décrit les premières étapes de ses recherches sur les causes profondes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Remodeler le déclin de la santé

Après avoir consulté des cliniciens, l’équipe de chercheurs en apprentissage automatique et de neurologues a laissé les données parler d’elles-mêmes. Ils ont conçu un modèle d’apprentissage automatique non supervisé qui utilisait deux méthodes : la régression de processus gaussien et le clustering de processus de Dirichlet. Ceux-ci ont déduit les trajectoires de santé directement à partir des données des patients et ont automatiquement regroupé des trajectoires similaires sans prescrire le nombre de grappes ou la forme des courbes, formant des «sous-types» de progression de la SLA. Leur méthode incorporait des connaissances cliniques antérieures sous la forme d’un biais pour les trajectoires négatives – conformément aux attentes concernant les progressions des maladies neurodégénératives – mais ne supposait aucune linéarité. « Nous savons que la linéarité ne reflète pas ce qui est réellement observé », déclare Ng. « Les méthodes et les modèles que nous utilisons ici étaient plus flexibles, dans le sens où, ils capturent ce qui a été vu dans les données », sans avoir besoin de données étiquetées coûteuses et de prescription de paramètres.

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Principalement, ils ont appliqué le modèle à cinq ensembles de données longitudinaux provenant d’essais cliniques et d’études observationnelles sur la SLA. Ceux-ci ont utilisé l’étalon-or pour mesurer le développement des symptômes : l’échelle d’évaluation fonctionnelle de la SLA révisée (ALSFRS-R), qui capture une image globale de la déficience neurologique du patient, mais peut être un peu une “mesure désordonnée”. De plus, les performances sur les probabilités de survie, la capacité vitale forcée (une mesure de la fonction respiratoire) et les sous-scores de l’ALSFRS-R, qui examine les fonctions corporelles individuelles, ont été incorporés.

De nouveaux régimes de progression et d’utilité

Lorsque leur modèle au niveau de la population a été formé et testé sur ces mesures, quatre modèles dominants de maladie sont apparus parmi les nombreuses trajectoires – progression rapide sigmoïdale, progression lente stable, progression lente instable et progression modérée instable – dont beaucoup avec de fortes caractéristiques non linéaires. Notamment, il a capturé des trajectoires où les patients ont subi une perte soudaine de capacité, appelée falaise fonctionnelle, qui aurait un impact significatif sur les traitements, l’inscription aux essais cliniques et la qualité de vie.

Les chercheurs ont comparé leur méthode à d’autres approches linéaires et non linéaires couramment utilisées dans le domaine pour séparer la contribution du regroupement et de la linéarité à la précision du modèle. Les nouveaux travaux les ont surpassés, même les modèles spécifiques au patient, et ont constaté que les modèles de sous-type étaient cohérents d’une mesure à l’autre. De manière impressionnante, lorsque les données étaient retenues, le modèle était capable d’interpoler les valeurs manquantes et, surtout, de prévoir les futures mesures de santé. Le modèle pourrait également être formé sur un ensemble de données ALSFRS-R et prédire l’appartenance à un cluster dans d’autres, ce qui le rend robuste, généralisable et précis avec des données rares. Tant que 6 à 12 mois de données étaient disponibles, les trajectoires de santé pouvaient être déduites avec une plus grande confiance que les méthodes conventionnelles.

L’approche des chercheurs a également fourni des informations sur les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, qui peuvent toutes deux présenter une gamme de symptômes et de progression. Pour la maladie d’Alzheimer, la nouvelle technique pourrait identifier des modèles de maladie distincts, en particulier des variations dans les taux de conversion d’une maladie légère en maladie grave. L’analyse de la maladie de Parkinson a démontré une relation entre les trajectoires de progression des scores de non-médication et les phénotypes de la maladie, tels que les formes à dominante de tremblement ou d’instabilité posturale/difficulté de la marche de la maladie de Parkinson.

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Le travail fait des progrès significatifs pour trouver le signal parmi le bruit dans la série chronologique des maladies neurodégénératives complexes. “Les modèles que nous voyons sont reproductibles d’une étude à l’autre, ce qui, je ne pense pas, avait été montré auparavant, et cela peut avoir des implications sur la façon dont nous sous-typons le [ALS] maladie », explique Fraenkel. Comme la FDA a examiné l’impact de la non-linéarité dans les conceptions d’essais cliniques, l’équipe note que leur travail est particulièrement pertinent.

Alors que de nouvelles façons de comprendre les mécanismes de la maladie sont mises en ligne, ce modèle fournit un autre outil pour distinguer des maladies comme la SLA, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson du point de vue de la biologie des systèmes.

“Nous avons beaucoup de données moléculaires provenant des mêmes patients, et donc notre objectif à long terme est de voir s’il existe des sous-types de la maladie”, explique Fraenkel, dont le laboratoire examine les changements cellulaires pour comprendre l’étiologie des maladies et les cibles possibles. pour les cures. «Une approche consiste à commencer par les symptômes… et à voir si les personnes présentant différents schémas de progression de la maladie sont également différentes au niveau moléculaire. Cela pourrait vous conduire à une thérapie. Ensuite, il y a l’approche ascendante, où vous commencez par les molécules » et essayez de reconstruire les voies biologiques qui pourraient être affectées. “Allaient [to be tackling this] des deux extrémités… et trouver si quelque chose se rencontre au milieu.

Cette recherche a été soutenue, en partie, par le MIT-IBM Watson AI Lab, la Muscular Dystrophy Association, le Department of Veterans Affairs of Research and Development, le Department of Defense, le NSF Gradate Research Fellowship Program, la Siebel Scholars Fellowship, Answer ALS, le Activité d’acquisition de recherche médicale de l’armée des États-Unis, National Institutes of Health et NIH/NINDS.

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