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Il reste encore beaucoup à découvrir sur le rôle de l’inflammation dans l’athérosclérose

Il reste encore beaucoup à découvrir sur le rôle de l’inflammation dans l’athérosclérose

Depuis plus de vingt ans, l’attention a été portée sur l’interaction entre l’inflammation et l’athérosclérose, également chez les patients atteints de lésions rénales. “Pourtant, il y a encore une quantité incroyable à comprendre et à gagner dans ce domaine”, a déclaré Willem Bax.

Selon Willem Bax, interniste-néphrologue et médecin vasculaire au Noordwest Hospital Group à Alkmaar, la plupart des médecins spécialistes intéressés par les maladies cardiovasculaires en savent long sur les facteurs de risque traditionnels bien connus des maladies cardiovasculaires, tels que la tension artérielle, le cholestérol et le mode de vie, mais encore peu sur l’influence de l’inflammation. “Le rôle de l’inflammation dans le développement de problèmes cardiovasculaires est encore inconnu”, a déclaré Bax.

Et cela alors qu’il y a eu d’énormes développements dans ce domaine au cours des vingt dernières années. Bax dit que le professeur de Harvard, Paul Ridker, est celui qui a mis le sujet sur la carte. “Juste avant le tournant du siècle, ses recherches ont été les premières à montrer que des taux élevés de protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP) et d’interleukine-6 ​​(IL-6) chez des sujets sains sont des facteurs de risque importants pour les événements athérosclérotiques, tels que comme l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral et la mort cardiovasculaire. . De plus, vers 2005, Ridker et ses collègues ont découvert que les statines avaient d’importantes propriétés anti-inflammatoires ; ils semblent être efficaces pour abaisser non seulement le cholestérol, mais aussi la hsCRP.

Plus tard, en 2017, Ridker présentera les premiers résultats de l’essai randomisé en double aveugle CANTOS comparant le canakinumab, un anticorps monoclonal ciblant l’IL-1β, à un placebo chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires et présentant une hsCRP élevée. Il y a eu 15 % moins d’événements cardiovasculaires dans le groupe canakunimab. L’effet de cette étude de preuve de concept est clair : la réduction de l’inflammation aide à prévenir les événements athérosclérotiques. Mais lorsque Ridker mène une étude similaire avec le méthotrexate moins cher et plus largement disponible, cela s’avère n’avoir aucun effet. Il n’est donc pas vrai que tous les anti-inflammatoires fonctionnent.

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“Des résultats positifs comparables ont également été trouvés aux Pays-Bas pour l’agent anti-inflammatoire colcichin dans l’étude LoDoCo2”, explique Bax (voir encadré). « Il y a eu 31 % moins d’événements athérosclérotiques dans le groupe colcichine par rapport au groupe placebo. Parce qu’on ne sait toujours pas comment expliquer ces résultats, nous recherchons maintenant le mécanisme derrière l’action de la colcichine dans une recherche de suivi. Nous savons maintenant que cela doit être recherché dans le granonulocyte neutrophile et que la réduction de l’IL-6 se produit.

Bax s’attend à beaucoup plus d’agents dans un proche avenir qui peuvent attaquer différentes cibles dans les voies inflammatoires et ainsi supprimer l’effet de l’inflammation. “Nous le faisons actuellement avec des anticorps monoclonaux, mais pour l’énorme population de patients atteints de maladies cardiovasculaires, ce n’est pas faisable car il s’agit d’une thérapie extrêmement coûteuse. Heureusement, il existe probablement d’autres options. Par exemple, en plus des statines, certains médicaments contre le diabète tels que le sémaglutide agoniste du GLP1 se sont avérés abaisser la CRP et également efficaces pour prévenir les événements athérosclérotiques. Le but ultime est de trouver ou de développer des médicaments – de préférence oraux et abordables – qui ciblent spécifiquement certaines parties de la voie inflammatoire compliquée.

Inflammation et athérosclérose : mécanismes

Au cours des dernières décennies, il est devenu clair que l’athérosclérose est bien plus qu’une simple accumulation de lipides dans la paroi artérielle. Par exemple, nous savons maintenant que dans l’athérosclérose, il existe une réaction inflammatoire chronique localement dans la paroi vasculaire. Le nombre de globules blancs (tels que les monocytes et les macrophages) est proportionnel à la taille de la lésion athéroscléreuse, mais les effets inflammatoires ne se limitent pas à la plaque. De manière systémique également, la production de monocytes augmente et les monocytes circulants changent de phénotype.

Chez les patients insuffisants rénaux, l’athérosclérose se développe encore plus tôt et plus rapidement que chez les personnes sans problèmes rénaux. En effet, les lésions rénales chroniques (ainsi que plusieurs autres facteurs de risque cardiovasculaire) provoquent une inflammation systémique, chronique et de bas grade, entraînant des lésions athérosclérotiques, une calcification et un vieillissement vasculaires, une fibrose myocardique et une calcification des valves cardiaques. Cela fait des lésions rénales chroniques un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire.

Étude sur la colchicine à faible dose dans les maladies coronariennes (LoDoCo)

La colchicine est un anti-inflammatoire générique ancien et peu coûteux qui fonctionne bien pour la goutte et la péricardite. Chez les patients prenant de la colchicine pour la goutte, il semble également protéger contre les crises cardiaques, peut-être en inhibant l’inflammation de la paroi artérielle. Une petite étude australienne – la première étude LoDoCo – a montré qu’une faible dose (0,5 mg, une fois par jour) de colchicine réduit en effet de manière significative le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral.

Pour confirmer les résultats de la première étude LoDoCo, la plus grande étude LoDoCo2 a été menée entre 2016 et 2018 chez des patients atteints d’une maladie coronarienne stable. L’étude a impliqué des cardiologues de trente hôpitaux néerlandais et de neuf hôpitaux australiens et a randomisé 5 522 patients pour recevoir un traitement par colcichine ou un placebo, tous deux en plus d’un traitement hypolipidémiant et antithrombotique. Après un suivi médian de 29 mois, il a été démontré que la colchicine réduisait le risque du critère principal composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique ou revascularisation coronarienne induite par l’ischémie) de 31 % par rapport au placebo.

La branche néerlandaise de l’étude LoDoCo2 est dirigée par le professeur Dr Jan-Hein Cornel, cardiologue au Noordwest Hospital Group (Alkmaar) et Radboudumc (Nimègue) et le Dr Arend Mosterd, cardiologue au Meander Medical Center (Amersfoort).

Nouvelles études chez les patients insuffisants rénaux : CANTOS et ZEUS

Jusqu’à présent, on sait peu de choses sur le traitement de l’inflammation pour prévenir les événements athérosclérotiques chez les patients insuffisants rénaux, mais cela va bientôt changer. Début avril, de nouveaux résultats de l’étude CANTOS seront présentés lors de la réunion annuelle de l’American College of Cardiology (ACC). Dans ces analyses secondaires, le risque d’athérosclérose due à l’inflammation a également été examiné en relation avec les lésions rénales chroniques.

En outre, l’étude internationale ZEUS a récemment été lancée dans divers centres néphrologiques aux Pays-Bas. Cet essai de phase III de Novo Nordisk étudie l’effet de l’inhibition de l’inflammation avec le ziltivekimab sur l’athérosclérose et la fonction rénale, également chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique avancée avec un DFGe compris entre 15 et 60 ml/min/1,73 m2† Bax : « L’idée est que le lien entre l’inflammation et l’athérosclérose joue un rôle encore plus important chez les patients souffrant de lésions rénales. De plus, l’avantage de l’étude ZEUS est que le ziltivekimab est un anticorps monoclonal qui intervient dans la voie inflammatoire à un endroit différent ; à savoir sur IL-6.

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