Fragments de protéine SARS-CoV-2 potentiellement neurotoxiques

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), qui est le virus responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), cible principalement les organes respiratoires, car il se reproduit, puis endommage et tue ces cellules épithéliales. . Cela conduit à une inflammation généralisée et à un dysfonctionnement immunitaire, y compris des problèmes tels que des tempêtes de cytokines.

En plus de ces effets indésirables du COVID-19, de nombreux patients signaleront également des symptômes neurologiques tels que des pertes de mémoire, des problèmes de santé mentale, ainsi que des troubles cognitifs et psychiatriques. Ceux-ci sont le plus souvent signalés chez les patients souffrant de « long COVID », où les symptômes persistent longtemps après l’infection initiale.

Étudier: Peptides amyloïdogènes neurotoxiques identifiés dans le protéome du SRAS-COV2 : implications potentielles pour les symptômes neurologiques du COVID-19. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock.com

Dans une étude récente publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv*, des chercheurs de l’Université de La Trobe étudient des fragments peptidiques potentiellement amyloïdogènes qui pourraient être neurotoxiques dans le but d’expliquer certains des symptômes neurologiques associés au COVID-19 et au long-COVID.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé deux algorithmes différents pour prédire les séquences peptidiques qui ont montré une tendance à former des assemblages amyloïdes riches en bêta. TANGO est un algorithme utilisé pour prédire les régions de nucléation d’agrégation dans les chaînes polypeptidiques en déploiement, en supposant que les régions d’agrégation se trouvent dans le noyau hydrophobe, tandis que ZIPPER prédit les hexapeptides dans des séquences polypeptidiques plus grandes.

Lorsque l’outil ZIPPER a été appliqué au cadre de lecture ouvert 6 (ORF-6), il a montré plus de dix choix de fenêtres à six résidus. Celles-ci ont été réduites en utilisant également l’algorithme TANGO, qui a laissé deux régions susceptibles d’être fortement sujettes à l’agrégation, dont I14LLIIMR et D30YIINLIIKNL.

ILLIIM a été choisi comme premier candidat, car il ressemble beaucoup à une séquence de Hen Egg White Lysozyme, qui s’est également révélée hautement amyloïdogène. Les graphiques TANGO pour ORF-10 montrent que la séquence principale sujette à l’agrégation est constituée des résidus F11TIYSLLLC ; cependant, cela n’a pas été confirmé par ZIPPER.

Ensuite, les chercheurs ont choisi l’octapeptide R24NYIAQVD en raison de sa paire de résidus zwitterioniques RD, qui semble améliorer fortement l’association interpeptide. Un hexapeptide dans RNYIAQVD a également été prédit comme étant hautement amyloïdogène par ZIPPER. Les scientifiques ont alors décidé de synthétiser et d’étudier RNYIAQVD et ILLIIM.

Résultats de l’étude

L’imagerie par microscopie à force atomique (AFM) et par microscopie électronique à transmission (MET) montre que les deux peptides peuvent s’assembler en assemblages cristallins en forme d’aiguille en aussi peu que deux heures à des concentrations significatives. Les deux peptides ont tendance à s’empiler l’un sur l’autre pour former des structures multilaminaires non fibrillaires, ce qui se produit plus souvent dans RNY1AQVD que dans ILLIIM.

ILLIM varie entre 4 et 9 nanomètres (nm) de hauteur, tandis que RNY1AQVD a une hauteur moyenne de 5,5 nm. ILLIIM est également très large avec une longueur d’environ 2-3 microns.

L’analyse statistique des largeurs de fibrilles et des longueurs de contour a révélé que les deux peptides présentent une distribution hétérogène des largeurs de fibrilles et une distribution biphasique des longueurs, avec deux larges sous-populations centrées autour de 1 et 3 micromètres (µm). La nature amyloïde des deux assemblages a été confirmée par des spectres de diffusion des rayons X (WAX) grand angle, les deux peptides possédant un certain nombre de pics de Bragg fortement diffractants, dont un pic caractéristique à 1,38A-1, qui correspond à un d- espacement de A qui indique l’assemblage amyloïde des feuillets bêta étendus.

Les chercheurs soutiennent que leur hypothèse selon laquelle ces deux fragments de transcription virale sont toxiques pour les neurones humains est étayée par leurs découvertes. Ce potentiel neurotoxique est corroboré par des rapports antérieurs sur les capacités neuroinvasives du SRAS-CoV-2, couplés aux similitudes des symptômes avec la maladie d’Alzheimer et à la détection précédente de tout assemblage amyloïde entraîné par d’autres virus.

Des tests cytotoxiques des deux peptides contre une lignée cellulaire de neuroblastome d’origine humaine (SH-SY5Y) ont révélé que les deux assemblages étaient hautement toxiques après 48 heures d’incubation avec le peptide cible. Des concentrations aussi faibles que 0,05/0,04 millimolaire (mM) ont tué plus de 50 % des lignées cellulaires, qui sont souvent utilisées comme lignée cellulaire modèle pour l’étude des troubles neurodégénératifs.

Essais de cytotoxicité des assemblages RNYIAQVD et ILLIIM sur une plage de concentrations. Les barres d’erreur représentent 1 écart type. Analyse statistique effectuée par ANOVA à sens unique avec comparaison Tukey. NS = Aucune signification statistique, ** = p < 0,0005, *** = p < 0,0001.

Conclusion

Les scientifiques demandent de plus amples investigations sur la présence d’agrégats amyloïdes du SRAS-CoV-2 dans le système nerveux central (SNC) des patients COVID-19 et suggèrent que ceux-ci peuvent être responsables de certains des symptômes neurologiques observés chez ces patients. Cela expliquerait certains des symptômes observés dans le « long COVID », dans lequel les patients souffrent d’une grande variété de symptômes, notamment l’anosmie à long terme, la fatigue, la dépression, les acouphènes d’anxiété et les maux d’oreille.

Ces informations pourraient aider à informer les travailleurs de la santé et les chercheurs, ainsi qu’éventuellement conduire à un traitement ou à un traitement préventif pour aider à empêcher ces symptômes de se développer chez d’autres.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne devraient pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies

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