Facteur environnemental – juillet 2022 : articles intra-muros du mois

Une étude DNTP montre que les protocoles de dépistage du poisson zèbre affectent les résultats de toxicité

Une évaluation quantitative des sources de variabilité dans la conception des expériences sur le poisson zèbre pourrait jeter les bases des efforts mondiaux visant à harmoniser les protocoles, selon des chercheurs de la division NIEHS du programme national de toxicologie (DNTP).

Les embryons de poisson zèbre ont été largement utilisés comme outils de dépistage de la toxicité en raison d’avantages tels que la transparence et le développement rapide. Mais les données obtenues auprès de laboratoires indépendants peuvent varier considérablement, ce qui complique l’utilisation du dépistage du poisson zèbre pour les décisions réglementaires.

Pour étudier ce problème, les chercheurs du DNTP ont analysé les données de toxicité du poisson zèbre de trois laboratoires indépendants utilisant le même ensemble de 87 composés. Ils ont estimé les concentrations qui ont provoqué la mort, la toxicité pour le développement et l’altération des réponses de mouvement.

Pour les laboratoires qui utilisaient des paramètres de protocole d’essai similaires, la concordance atteignait jusqu’à 86 % pour les résultats de toxicité pour le développement et jusqu’à 68 % pour les résultats de toxicité neurologique. En revanche, la concordance a chuté pour les laboratoires qui utilisaient différents paramètres de protocole. De manière frappante, la concentration requise pour produire une toxicité développementale et neurologique variait, en moyenne, jusqu’à quatre et six fois, respectivement.

Les facteurs qui ont potentiellement contribué à cette variabilité comprenaient la souche de poisson, si la membrane la plus externe entourant l’embryon avait été retirée, le scénario et le volume d’exposition, et la durée des tests comportementaux. Selon les auteurs, les résultats pourraient guider les efforts en cours pour intégrer le poisson zèbre en tant que modèle complémentaire pour le développement de médicaments et les tests de toxicité.

Citation: Hsieh JH, Behl M, Parham F, Ryan K. 2022. Exploration de l’influence de la conception expérimentale sur les résultats de toxicité dans les tests d’embryons de poisson zèbre. Toxicol Sei; doi:10.1093/toxsci/kfac053 [Online 27 May 2022].

Les biomarqueurs précoces peuvent prédire les maladies pulmonaires chez les prématurés

Les biomarqueurs moléculaires présents à la naissance sont liés au développement ultérieur d’une maladie respiratoire chronique appelée dysplasie bronchopulmonaire (DBP), selon les chercheurs du NIEHS et leurs collaborateurs.

Le trouble borderline affecte principalement les nourrissons nés avant 30 semaines d’âge gestationnel avec un poids à la naissance inférieur à 1 000 grammes et qui reçoivent plus de quatre semaines de supplémentation thérapeutique en oxygène dans l’unité de soins intensifs néonatals. La condition est caractérisée par un développement pulmonaire altéré qui persiste plus tard dans la vie. Les cas ont augmenté et les options thérapeutiques pour la prévention et le traitement sont limitées. De plus, les mécanismes qui conduisent à la maladie ne sont pas entièrement compris.

Pour combler cette lacune dans les connaissances, les chercheurs ont prélevé des échantillons de sang de cordon ombilical de 107 nouveau-nés prématurés, dont 14 ont développé un trouble borderline. Ils ont analysé les modèles épigénétiques – des modifications chimiques qui pourraient affecter l’activité des gènes en l’absence de changements dans la séquence d’ADN sous-jacente. Les résultats ont révélé un nombre plus élevé de mutations épigénétiques qui altéraient la méthylation de l’ADN, ainsi que des différences dans l’activité des gènes, chez les nouveau-nés qui ont développé plus tard un trouble borderline par rapport à ceux qui ne l’ont pas fait.

Plus précisément, le risque de trouble borderline était associé à des profils de méthylation de l’ADN du sang de cordon altérés dans les gènes impliqués dans le développement pulmonaire et alvéolaire, et dans l’hématopoïèse. Pris ensemble, les résultats mettent en lumière les voies biologiques impliquées dans le trouble borderline et suggèrent plusieurs biomarqueurs épigénétiques potentiels qui pourraient indiquer une sensibilité plus élevée au trouble borderline à la naissance. Les co-premiers auteurs Xuting Wang, Ph.D., et Hye-Youn Cho, Ph.D., du Environmental Epigenomics and Disease Group, indiquent que d’autres études sont nécessaires pour déterminer si les sites CpG (régions où se produit la méthylation de l’ADN) qu’ils ont identifiés s’avéreront cliniquement pertinents.

Citation: Wang X, Cho HY, Campbell MR, Panduri V, Coviello S, Knight MT, Sambandan D, Kleeberger SR, Pollack FP, Ofman G, Bell DA. 2022. Étude d’association à l’échelle de l’épigénome sur la dysplasie bronchopulmonaire chez les prématurés : résultats du programme découverte-BPD. Clin Epigenetics 14(1):57.

Les scientifiques évaluent l’épigénétique de la fonction pulmonaire à travers les ancêtres

Une étude multi-ascendance à grande échelle menée par des chercheurs du NIEHS et leurs collaborateurs fournit une évaluation complète de la méthylation de l’ADN à l’échelle de l’épigénome en relation avec la fonction pulmonaire.

La fonction pulmonaire est affectée à la fois par la génétique et les expositions environnementales. De vastes études d’association à l’échelle du génome ont identifié plus de 300 locus liés à la fonction pulmonaire, mais une grande partie de la variabilité reste inexpliquée. Les marques épigénétiques, telles que la méthylation (modifications chimiques qui peuvent altérer l’expression des gènes sans affecter la séquence d’ADN sous-jacente), sont influencées par la génétique et l’environnement et peuvent y contribuer. Des études à l’échelle de l’épigénome ont révélé certaines associations entre la fonction pulmonaire et les sites cytosine-phosphate-guanine (CpG), qui sont des régions où un nucléotide cytosine est suivi d’un nucléotide guanine dans la séquence linéaire des bases. Mais la réplication a été limitée, la plupart des recherches se concentrant sur les populations européennes et aucune étude multi-ascendance à grande échelle n’a été publiée.

Pour surmonter ces limites, les chercheurs ont effectué des analyses à l’échelle de l’épigénome de la méthylation de l’ADN sanguin et de la fonction pulmonaire chez 17 503 adultes d’ascendance européenne, africaine et hispanique/latino. La fonction pulmonaire était liée à la méthylation de l’ADN sur 1 267 sites CpG couvrant 1 042 gènes. La grande majorité de ces gènes n’avaient jamais été impliqués dans la fonction pulmonaire. Bien que la plupart des signaux soient cohérents d’une ascendance à l’autre, certains étaient potentiellement uniques aux personnes d’ascendance africaine. Certains gènes impliqués sont des cibles de médicaments approuvés ou expérimentaux.

Ces résultats peuvent être exploités pour comprendre les mécanismes qui régulent la fonction pulmonaire, développer des biomarqueurs diagnostiques et pronostiques des maladies respiratoires et identifier des cibles potentielles pour des stratégies préventives et thérapeutiques.

Citation: Lee M, Huan T, McCartney DL, Chittoor G, de Vries M, Lahousse L, Nguyen JN, Brody JA, Castillo-Fernandez J, Terzikhan N, Qi C, Joehanes R, Min JL, Smilnak GJ, Shaw JR, Yang CX , Colicino E, Hoang TT, Bermingham ML, Xu H, Justice AE, Xu CJ, Rich SS, Cox SR, Vonk JM, Prokić I, Sotoodehnia N, Tsai PC, Schwartz JD, Leung JM, Sikdar S, Walker RM, Harris SE, van der Plaat DA, Van Den Berg DJ, Bartz TM, Spector TD, Vokonas PS, Marioni RE, Taylor AM, Liu Y, Barr RG, Lange LA, Baccarelli AA, Obeidat M, Fornage M, Wang T, Ward JM , Motsinger-Reif AA, Hemani G, Koppelman GH, Bell JT, Gharib SA, Brusselle G, Boezen HM, North KE, Levy D, Evans KL, Dupuis J, Breeze CE, Manichaikul A, Londres SJ ; Consortium BIOS, GoDMC. 2022. Fonction pulmonaire et méthylation de l’ADN sanguin : une méta-analyse d’association à l’échelle de l’épigénome multi-ascendance. Am J Respir Crit Care Med ; doi:10.1164/rccm.202108-1907OC [Online 10 May 2022].

L’exposition prénatale aux phtalates peut prédisposer les enfants à l’obésité

Selon les chercheurs du NIEHS et leurs collaborateurs, les perturbateurs endocriniens appelés phtalates sont liés à la fois à une adiposité et à un poids inférieurs à la naissance, et à une adiposité plus élevée pendant l’enfance.

Les phtalates sont omniprésents dans l’environnement, les produits de soins personnels, les matériaux d’emballage des aliments et des boissons et les produits en vinyle. L’exposition prénatale aux phtalates a été associée à un poids à la naissance plus faible, mais également à un poids plus élevé pendant l’enfance. Pourtant, peu d’études ont examiné l’exposition prénatale aux phtalates en relation avec le poids ou l’IMC mesuré de la période prénatale à l’enfance. Ce schéma d’association pourrait être important car un poids à la naissance inférieur combiné à un gain de poids rapide au début de la vie est un facteur de risque de maladie cardiométabolique ultérieure.

Pour combler cette lacune dans les connaissances, les chercheurs ont analysé un panel de métabolites de phtalates dans l’urine recueillie auprès de 780 femmes enceintes lors de deux visites sur quatre sites aux États-Unis. L’exposition prénatale à plusieurs phtalates était liée à un poids plus faible à la naissance, mais pas pendant l’enfance. De plus, l’exposition prénatale à certains phtalates était associée à un faible rapport poids/taille à l’accouchement, ainsi qu’à un indice de masse corporelle élevé entre trois et six ans. Selon les auteurs, une enquête continue sur le rôle de ces expositions environnementales est justifiée, étant donné les taux élevés d’obésité infantile aux États-Unis.

Citation: Ferguson KK, Bommarito PA, Arogbokun O, Rosen EM, Keil AP, Zhao S, Barrett ES, Nguyen RHN, Bush NR, Trasande L, McElrath TF, Swan SH, Sathyanarayana S. 2022. Exposition prénatale aux phtalates et poids et adiposité de l’enfant in utero à 6 ans. Environ Health Perspect 130(4):47006.

Des instantanés structurels éclairent la chorégraphie de la catalyse

Selon les chercheurs du NIEHS et leurs collaborateurs, les structures cristallines de complexes moléculaires mystérieux ont fourni un aperçu au niveau atomique de la diversité des mécanismes sous-jacents aux réactions enzymatiques.

Les protéines tyrosine phosphatases (PTP) sont des enzymes essentielles à de nombreuses fonctions cellulaires. Il n’a pas été clair comment les réactions enzymatiques se déroulent pour un sous-groupe de PTP qui n’ont pas la version classique d’un élément structurel important appelé la boucle WPD. Les progrès vers la résolution de ce casse-tête nécessitent des structures à haute résolution des membres de ce groupe particulier d’enzymes interagissant avec leurs substrats naturels.

Pour répondre à ce besoin, les chercheurs ont fourni des complexes cristallins pour une telle valeur aberrante de PTP : Arabidopsis thaliana plantes et champignons phosphatase 1 à double spécificité atypique (ÀPFA-DSP1). Des structures cristallines à haute résolution ont révélé le noyau catalytique de ÀPFA-DSP1 interagissant avec des molécules de signalisation appelées pyrophosphates d’inositol (PP-InsPs). En reliant des ensembles de données structurelles individuelles, les chercheurs ont élucidé comment la boucle WPD contribue à la catalyse, malgré l’absence de sa séquence peptidique typique. Chez les plantes, ce type de réaction peut avoir un impact sur la tolérance à la sécheresse et réguler les défenses moléculaires contre les larves et les pathogènes herbivores.

Pris ensemble, les résultats représentent une extension significative de la polyvalence chimique connue de la boucle WPD, élargissant ainsi considérablement la compréhension mécaniste de ses contributions importantes à l’adaptation des profils de réactivité pour les membres individuels de la famille PTP.

Citation: Wang H, Perera L, Jork N, Zong G, Riley AM, Potter BVL, Jessen HJ, Shears SB. Un exposé structurel de la réactivité moléculaire non canonique dans la boucle WPD de la protéine tyrosine phosphatase. 2022. Nat Commun 13(1):2231.