Explorer la résistance au remdesivir chez les receveurs de greffe infectés par le COVID-19

29 septembre 2022

Une étude récente publiée dans le Maladies infectieuses cliniques a évalué la résistance au remdesivir développée chez les receveurs de greffe infectés par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

Arrière plan

Un traitement proactif est nécessaire pour les patients nécessitant une hospitalisation en raison du risque important d’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) chez les receveurs d’une greffe d’organe solide (SOT). Le remdesivir, un promédicament de l’analogue nucléosidique GS-441524, est le premier antiviral à action directe approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement du COVID-19. Il supprime l’activité virale de l’ARN polymérase (RdRp) dépendante de l’acide ribonucléique (ARN).

Récemment, un patient qui a subi une cure prolongée de COVID-19 alors qu’il était traité avec du rituximab et de la bendamustine pour un lymphome s’est avéré avoir développé une résistance au remdesivir. La fréquence des mutations cliniquement significatives dans la communauté et la probabilité que les patients deviennent résistants aux thérapies COVID-19 pendant le traitement sont incertaines.

Caractéristiques du cas 1

Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué les premiers cas d’une mutation de l’ARN polymérase dépendante de l’ARN V792I émergeant chez des receveurs de greffe rénale après une exposition au remdesivir.

Le cas 1 était un patient atteint d’insuffisance rénale terminale (IRT) dans la soixantaine qui avait des antécédents de diabète et avait subi une greffe de rein d’un donneur décédé (DDKT). Le patient a été traité avec deux doses du vaccin BNT162b2 avant la greffe. Le basiliximab et la méthylprednisolone ont été utilisés comme agents immunosuppresseurs d’induction. La globuline anti-thymocyte (ATG), la plasmaphérèse et l’immunosuppression d’entretien avec la prednisone, le mycophénolate et le bélatacept ont été utilisés pour traiter le patient. Le patient a commencé à ressentir des malaises, de la fièvre et de la toux six mois après la greffe.

Le SRAS-CoV-2 a été détecté par transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) au moment de l’admission. Le sous-variant BA.1.1 du SARS-CoV-2 B.1.529 (Omicron) a été découvert par séquençage génomique. Le patient s’est vu prescrire un traitement de cinq jours de remdesivir et a été renvoyé après qu’une amélioration de la symptomatologie ait été observée. Le patient a été réhospitalisé avec épuisement, toux, dyspnée, douleurs à l’estomac et fièvre 24 jours après le diagnostic initial de COVID-19. La RT-PCR du SARS-CoV-2 était positive et Omicron BA.1.1 a été détecté par séquençage. Le patient a été traité par une deuxième cure de cinq jours de remdesivir et un traitement de 10 jours de dexaméthasone en présence d’un besoin important en oxygène.

La encore La mutation RdRp V792I a été découverte 38 jours après le premier diagnostic de COVID-19 par analyse génomique. Après l’admission, une tomodensitométrie (TDM) a révélé un épanchement pleural ainsi qu’une infiltration massive des tissus mous avec le greffon rénal. Plusieurs cycles de traitement antinéoplasique, comprenant du cyclophosphamide, du rituximab, de la doxorubicine, de la prednisone et de la vincristine ont été administrés au patient. L’administration de bélatacept et de mycophénolate a été interrompue car l’état du patient s’est aggravé et a approché l’IRT. La toux, la fièvre et l’hypoxémie du patient ont disparu au cours d’un séjour de trois mois. La charge virale du virus d’Epstein-Barr (EBV) a également été fortement réduite et la réimagerie d’intervalle a révélé une greffe rénale mineure accompagnée d’une lymphadénopathie.

L’immunoglobuline (Ig)-G de la nucléocapside du SRAS-CoV-2 a été trouvée trois mois après le diagnostic initial de COVID-19 ; le Ct a augmenté alors que le patient ne présentait aucun signe de symptôme d’infection respiratoire active. Une toux sèche fraîche et une rhinorrhée sont apparues chez le patient 110 jours après le diagnostic de COVID-19, et la RT-PCR a révélé la présence du SARS-CoV-2. A cette époque, le séquençage génomique a découvert une encore mutation synonyme dans RdRp à K890. Les symptômes mineurs du patient se sont atténués pendant plusieurs semaines et aucun soin supplémentaire n’a été nécessaire. Au cours de l’évolution prolongée de l’infection du patient, deux autres encore des mutations non synonymes dans la protéine non structurale (nsp)-6 et le cadre de lecture ouvert (orf)-3 ont également été trouvées.

Caractéristiques du cas 2

Le cas 2 était un patient de 50 ans qui avait subi une DDKT pour traiter l’IRT et avait des antécédents de diabète et de splénectomie. Le patient a été immunisé avec deux doses de vaccin à ARN messager (ARNm)-1273 avant la greffe. La méthylprednisolone et l’ATG ont été prescrits pour l’immunosuppression initiale du patient, et la prednisone, le mycophénolate et le tacrolimus ont été administrés par la suite. La fonction de greffe retardée (DGF) a suggéré des méthylprednisolones empiriques. Après la greffe, le patient a souffert de toux, de dyspnée et de malaise général pendant 14 mois. Le SARS-CoV-2 a été détecté par RT-PCR, mais aucun échantillon n’était disponible pour le séquençage.

Le patient s’est amélioré après avoir reçu un traitement de trois jours de remdesivir avec un cours de quatre jours de baricitinib pour les infiltrats pulmonaires et l’hypoxémie. Le patient a été réhospitalisé 18 jours après avoir reçu un diagnostic de COVID-19 et a présenté une aggravation de la toux, une hypoxie et une positivité au SRAS-CoV-2. Une radiographie a montré des infiltrats irréguliers qui s’aggravaient. En raison du besoin du patient en oxygène à haut débit, un scanner a révélé de nombreuses lésions pulmonaires cavitaires. La méthylprednisolone avec une cure de cinq jours de remdesivir a été utilisée pour traiter le patient. Le voriconazole a été fourni pour traiter l’aspergillose pulmonaire sur la base de niveaux élevés de galactomannane dans le lavage bronchoalvéolaire, et des corticostéroïdes à forte dose ont été administrés pour traiter la pneumonie organisée confirmée par biopsie.

Au jour 25 de la maladie, le séquençage génomique a révélé une encore Mutation V792I dans RdRp. Au jour 32, encore des mutations dans la protéine de pointe SARS-CoV-2 et l’exonucléase nsp14 ont également été découvertes. Finalement, les symptômes du patient se sont améliorés, l’hypoxie s’est dissipée et le patient a obtenu son congé.

Dans l’ensemble, l’étude a mis en évidence la nécessité d’efforts de surveillance pour identifier les altérations chez les personnes immunodéprimées, car les résultats ont démontré la présence de mutations associées à la résistance au remdesivir. in vivo.