Des scientifiques découvrent le premier traitement médicamenteux efficace contre l’hépatite A

Des scientifiques découvrent la clé de la réplication du virus de l’hépatite A et montrent l’efficacité des médicaments

En l’absence de traitements actuels contre l’hépatite A, des scientifiques de l’École de médecine de l’Université de Caroline du Nord dirigée par Stanley M. Lemon, MD, ont découvert comment une protéine et des enzymes interagissent pour permettre au virus de l’hépatite A de proliférer, et ils ont utilisé un médicament connu pour arrêter réplication virale dans un modèle animal.

Le cycle de réplication virale est essentiel pour qu’un virus se propage à l’intérieur du corps et provoque une maladie. En se concentrant sur ce cycle du virus de l’hépatite A (VHA), les scientifiques de l’École de médecine de l’Université de Caroline du Nord (UNC) ont découvert que la réplication nécessite des interactions particulières entre la protéine humaine ZCCHC14 et un groupe d’enzymes appelées TENT4 poly(A) polymérases. Ils ont également découvert que le composé oral RG7834 arrêtait la réplication virale à une étape clé, empêchant l’infection des cellules hépatiques.

Ces découvertes sont les premières à démontrer un traitement médicamenteux efficace contre le VHA dans un modèle animal de la maladie. L’étude a été publiée aujourd’hui (4 juillet 2022) dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.

« Notre recherche démontre que le ciblage de ce complexe protéique avec une petite molécule thérapeutique administrée par voie orale arrête la réplication virale et inverse l’inflammation du foie dans un modèle murin d’hépatite A, fournissant une preuve de principe pour la thérapie antivirale et les moyens d’arrêter la propagation de l’hépatite A. dans les contextes d’épidémie », a déclaré l’auteur principal Stanley M. Lemon, MD, professeur au Département de médecine de l’UNC et au Département de microbiologie et d’immunologie de l’UNC, et membre de l’Institut UNC pour la santé mondiale et les maladies infectieuses.

Lemon, qui dans les années 1970 et 80 faisait partie d’une équipe de recherche du centre médical de l’armée Walter Reed qui a développé le premier vaccin inactivé contre le VHA administré à l’homme, a déclaré que la recherche sur le VHA s’est ralentie après que le vaccin est devenu largement disponible au milieu des années 1990. Les cas ont chuté dans les années 2000 alors que les taux de vaccination montaient en flèche. Les chercheurs ont porté leur attention sur les virus de l’hépatite B et C, qui sont tous deux très différents du VHA et causent des maladies chroniques. “C’est comme comparer des pommes à des navets”, a déclaré Lemon. “La seule similitude est qu’ils provoquent tous une inflammation du foie.” Le VHA ne fait même pas partie de la même famille de virus que les virus des hépatites B et C.

Les épidémies d’hépatite A sont en augmentation depuis 2016, même si le vaccin contre le VHA est très efficace. Tout le monde n’est pas vacciné, a souligné Lemon, et le VHA peut exister pendant de longues périodes dans l’environnement – comme sur nos mains et dans la nourriture et l’eau – entraînant plus de 44 000 cas, 27 000 hospitalisations et 400 décès aux États-Unis. depuis 2016, selon le CDC.

Plusieurs épidémies se sont produites au cours des dernières années, notamment à San Diego en 2017, principalement en raison de l’itinérance et de la consommation de drogues illicites, provoquant une maladie grave chez environ 600 personnes et en tuant 20. En 2022, il y a eu une petite épidémie. lié aux fraises bio dans plusieurs États, entraînant une douzaine d’hospitalisations. Une autre épidémie en 2019 était liée aux mûres fraîches. À l’échelle mondiale, des dizaines de millions d’infections par le VHA surviennent chaque année. Les symptômes comprennent de la fièvre, des douleurs abdominales, une jaunisse, des nausées et une perte d’appétit et du sens du goût. Une fois malade, il n’y a pas de traitement.

En 2013, Lemon et ses collègues ont découvert que le virus de l’hépatite A change radicalement à l’intérieur du foie humain. Le virus détourne des morceaux de membrane cellulaire lorsqu’il quitte les cellules hépatiques, se cachant des anticorps qui auraient autrement mis le virus en quarantaine avant qu’il ne se propage largement dans la circulation sanguine. Ce travail a été publié dans La nature et a fourni un aperçu de ce que les chercheurs avaient encore à apprendre sur ce virus qui a été découvert il y a 50 ans et qui a probablement causé une maladie remontant à l’Antiquité.

Il y a quelques années, des chercheurs ont découvert que le virus de l’hépatite B nécessitait TENT4A/B pour sa réplication. Pendant ce temps, le laboratoire de Lemon a mené des expériences pour rechercher des protéines humaines dont le VHA a besoin pour se répliquer, et ils ont découvert ZCCHC14 – une protéine particulière qui interagit avec le zinc et se lie à

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“Ce fut le point de basculement de cette étude en cours”, a déclaré Lemon. « Nous avons découvert que le ZCCHC14 se lie très spécifiquement à une certaine partie de l’ARN du VHA, la molécule qui contient l’information génétique du virus. Et grâce à cette liaison, le virus est capable de recruter TENT4 à partir de la cellule humaine. »

Dans la biologie humaine normale, TENT4 fait partie d’un processus de modification de l’ARN au cours de la croissance cellulaire. Essentiellement, le VHA détourne TENT4 et l’utilise pour répliquer son propre génome.

Ces travaux suggèrent que l’arrêt du recrutement de TENT4 pourrait arrêter la réplication virale et limiter la maladie. Le laboratoire de Lemon a ensuite testé le composé RG7834, dont il avait déjà été démontré qu’il bloquait activement le virus de l’hépatite B en ciblant TENT4. Dans le PNAS article, les chercheurs ont détaillé les effets précis du RG7834 oral sur le VHA dans le foie et les matières fécales et comment la capacité du virus à causer des lésions hépatiques est considérablement réduite chez les souris qui avaient été génétiquement modifiées pour développer une infection et une maladie par le VHA. La recherche suggère que le composé était sûr à la dose utilisée dans cette recherche et pendant la période aiguë de l’étude.

“Ce composé est loin d’être utilisé par l’homme”, a déclaré Lemon, “Mais il ouvre la voie à un moyen efficace de traiter une maladie pour laquelle nous n’avons aucun traitement.”

La société pharmaceutique Hoffmann-La Roche a développé le RG7834 pour une utilisation contre les infections chroniques par l’hépatite B et l’a testé chez l’homme dans un essai de phase 1, mais des études sur des animaux ont suggéré qu’il pourrait être trop toxique pour une utilisation sur de longues périodes.

“Le traitement de l’hépatite A serait à court terme”, a déclaré Lemon, “et, plus important encore, notre groupe et d’autres travaillent sur des composés qui atteindraient la même cible sans effets toxiques.”

Référence : « Le complexe ZCCHC14/TENT4 est requis pour la synthèse de l’ARN du virus de l’hépatite A » 4 juillet 2022, Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2204511119

Cette recherche était une collaboration entre le laboratoire Lemon et le laboratoire de Jason Whitmire, professeur de génétique à l’UNC School of Medicine. Lemon et Whitmire sont membres du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Les premiers auteurs de l’article PNAS sont You Li et Ichiro Misumi. Les autres auteurs, tous à l’UNC, sont Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason K. Whitmire et Stanley M. Lemon.

Ce travail a été soutenu par des subventions de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI138337) . Le noyau des services de pathologie de l’UNC et l’installation de séquençage à haut débit de l’UNC ont été soutenus en partie par une subvention de soutien de base du National Cancer Institute Center (P30CA016086) au UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.