Des organoïdes cérébraux améliorés fournissent des informations cellulaires et moléculaires sur l’autisme

Quoi que vous fassiez, ne les appelez pas “mini-cerveaux”, disent les scientifiques de l’Université de l’Utah Health. Quoi qu’il en soit, les organoïdes de la taille d’une graine, qui sont cultivés en laboratoire à partir de cellules humaines, fournissent des informations sur le cerveau et révèlent des différences qui peuvent contribuer à l’autisme chez certaines personnes.

Nous avions l’habitude de penser qu’il serait trop difficile de modéliser l’organisation des cellules dans le cerveau. Mais ces organoïdes s’auto-organisent. En quelques mois, nous voyons des couches de cellules qui rappellent le cortex cérébral dans le cerveau humain.”

Alex Shcheglovitov, PhD, professeur adjoint de neurobiologie, U of U Health

La recherche décrivant les organoïdes et leur potentiel pour comprendre les maladies neurales est publiée dans Communication Nature le 6 octobre avec Shcheglovitov comme auteur principal et Yueqi Wang, PhD, un ancien étudiant diplômé de son laboratoire, comme auteur principal. Ils ont mené la recherche avec la scientifique postdoctorale Simone Chiola, PhD, et d’autres collaborateurs de l’Université de l’Utah, de l’Université de Harvard, de l’Université de Milan et de l’Université d’État du Montana.

Enquêter sur l’autisme

Avoir la capacité de modéliser des aspects du cerveau de cette manière donne aux scientifiques un aperçu du fonctionnement interne d’un organe vivant auquel il est autrement presque impossible d’accéder. Et puisque les organoïdes poussent dans un plat, ils peuvent être testés expérimentalement d’une manière qu’un cerveau ne peut pas.

L’équipe de Shcheglovitov a utilisé un processus innovant pour étudier les effets d’une anomalie génétique associée aux troubles du spectre autistique et au développement du cerveau humain. Ils ont découvert que les organoïdes conçus pour avoir des niveaux inférieurs du gène, appelés SHNK3avait des caractéristiques distinctes.

Même si le modèle organoïde de l’autisme semblait normal, certaines cellules ne fonctionnaient pas correctement :

• Les neurones étaient hyperactifs, se déclenchant plus souvent en réponse à des stimuli,
• D’autres signes indiquent que les neurones peuvent ne pas transmettre efficacement les signaux aux autres neurones,
• Des voies moléculaires spécifiques qui font adhérer les cellules les unes aux autres ont été perturbées.

Ces découvertes aident à découvrir les causes cellulaires et moléculaires des symptômes associés à l’autisme, affirment les auteurs. Ils démontrent également que les organoïdes cultivés en laboratoire seront utiles pour mieux comprendre le cerveau, son développement et ce qui ne va pas pendant la maladie.

“L’un des objectifs est d’utiliser des organoïdes cérébraux pour tester des médicaments ou d’autres interventions visant à inverser ou à traiter des troubles”, déclare Jan Kubanek, PhD, co-auteur de l’étude et professeur adjoint de génie biomédical à l’U.

Construire un meilleur modèle de cerveau

Les scientifiques ont longtemps cherché des modèles appropriés pour le cerveau humain. Les organoïdes cultivés en laboratoire ne sont pas nouveaux, mais les versions précédentes ne se sont pas développées de manière reproductible, ce qui rend les expériences difficiles à interpréter.

Pour créer un modèle amélioré, l’équipe de Shcheglovitov s’est inspirée du développement normal du cerveau. Les chercheurs ont incité les cellules souches humaines à devenir des cellules neuroépithéliales, un type de cellule souche spécifique qui forme des structures auto-organisées, appelées rosettes neurales, dans un plat. Au fil des mois, ces structures ont fusionné en sphères et ont augmenté en taille et en complexité à un rythme similaire au développement du cerveau chez un fœtus en croissance.

Après cinq mois en laboratoire, les organoïdes rappelaient “une ride d’un cerveau humain” 15 à 19 semaines après la conception, dit Shcheglovitov. Les structures contenaient un éventail de types de cellules neurales et autres trouvés dans le cortex cérébral, la couche la plus externe du cerveau impliquée dans le langage, les émotions, le raisonnement et d’autres processus mentaux de haut niveau.

Comme un embryon humain, les organoïdes se sont auto-organisés de manière prévisible, formant des réseaux neuronaux qui pulsaient avec des rythmes électriques oscillatoires et généraient divers signaux électriques caractéristiques d’une variété de différents types de cellules cérébrales matures.

“Ces organoïdes avaient des schémas d’activité électrophysiologique qui ressemblaient à une activité réelle dans le cerveau. Je ne m’y attendais pas”, déclare Kubanek. “Cette nouvelle approche modélise la plupart des principaux types de cellules et de manière fonctionnellement significative.”

Shcheglovitov explique que ces organoïdes, qui reflètent de manière plus fiable des structures complexes dans le cortex, permettront aux scientifiques d’étudier comment des types spécifiques de cellules dans le cerveau apparaissent et travaillent ensemble pour exécuter des fonctions plus complexes.

“Nous commençons à comprendre comment les structures neuronales complexes du cerveau humain proviennent de simples progéniteurs”, a déclaré Wang. “Et nous sommes en mesure de mesurer les phénotypes liés à la maladie à l’aide d’organoïdes 3D dérivés de cellules souches contenant des mutations génétiques.”

Il ajoute qu’en utilisant les organoïdes, les chercheurs pourront mieux étudier ce qui se passe aux premiers stades des troubles neurologiques, avant que les symptômes ne se développent.