Des chercheurs modulent l’activité d’une cible thérapeutique potentielle pour le cancer du sein triple négatif

Moins de 20 % des cancers du sein diagnostiqués sont désignés « triple négatifs », dépourvus de trois types de récepteurs souvent présents dans d’autres types de cancer du sein. Mais les TNBC ont un risque plus élevé de récidive, de métastases et de mortalité. Dans une étude menée dans des cellules TNBC et dans un modèle murin de la maladie, les chercheurs ont découvert que le ciblage du récepteur bêta des œstrogènes dans les TNBC modifie l’activité de dizaines de gènes liés au cancer et ralentit la croissance et les métastases de ces cancers du sein.

Rapporté dans le journal Endocrinologiel’étude détaille bon nombre des modifications de la régulation des gènes et des voies moléculaires anticancéreuses qui sont activées en réponse à la stimulation et à la régulation positive de cette protéine, le récepteur bêta des œstrogènes.

Des études antérieures ont montré que ER bêta peut avoir des effets suppresseurs du cancer, mais la façon dont le récepteur contribue aux voies anticancéreuses n’est pas bien comprise, a déclaré Benita Katzenellenbogen, professeur de physiologie moléculaire et intégrative à l’Université de l’Illinois Urbana-Champaign, qui a dirigé la nouvelle recherche avec le professeur de chimie de l’U. of I. John Katzenellenbogen.

Il existe relativement peu d’études sur la façon dont ER bêta et les molécules qui se lient à ER bêta et l’activent affectent le cancer du sein triple négatif.”

Benita Katzenellenbogen, professeur de physiologie moléculaire et intégrative, Université de l’Illinois Urbana-Champaign

Le récepteur alpha des œstrogènes – un récepteur plus largement étudié trouvé dans au moins 70% des cancers du sein – partage certaines similitudes avec ER bêta, mais les deux ne sont pas identiques, a déclaré Benita Katzenellenbogen. Les deux stimulent les changements dans l’expression des gènes lorsqu’ils sont activés par l’estradiol, un œstrogène féminin primaire. Mais ER alpha et ER bêta sont codés par des gènes différents, et leur abondance et leur comportement diffèrent.

“Vous avez beaucoup d’ER alpha dans le foie, par exemple, mais il y a des endroits dans le cerveau où ER bêta est exprimé”, a-t-elle déclaré. L’activation de l’ER alpha par les œstrogènes a tendance à favoriser la croissance du cancer du sein, tandis que l’ER bêta a des effets anticancéreux. Dans TNBC, les niveaux ER alpha sont faibles à inexistants, mais la quantité de ER bêta varie. Les personnes diagnostiquées avec TNBC qui ont plus de bêta ER exprimé dans le cancer du sein ont tendance à survivre plus longtemps que celles qui ont de faibles niveaux de bêta ER.

Pour mieux comprendre les voies moléculaires à l’origine de ces différences, les chercheurs ont utilisé des cellules TNBC humaines cultivées en laboratoire afin de contrôler les niveaux de bêta-ER. Ils ont également examiné le comportement des tumeurs TNBC contenant des niveaux variables de bêta ER chez la souris. Certaines des souris ont également reçu un traitement au chloroindazole, un médicament qui imite les effets activateurs de l’estradiol sur le RE bêta.

“Il est préférable d’activer ER bêta sans affecter ER alpha”, a déclaré John Katzenellenbogen. “Et le chloroindazole était l’un des meilleurs composés que nous ayons développés pour ce faire.”

Les expériences ont révélé que des centaines de gènes sont régulés différemment dans les cellules ou les tumeurs exprimant des niveaux élevés d’ER bêta. Certains de ces gènes contribuent à – ou suppriment – ​​la prolifération et les métastases du cancer. Chez les souris atteintes de tumeurs TNBC contenant des niveaux plus élevés de bêta ER, l’équipe a observé des réductions plus importantes de la croissance tumorale et des métastases.

“Nous avons commencé avec une très faible quantité de récepteurs d’œstrogènes bêta, puis avons augmenté la production de la protéine bêta ER”, a déclaré John Katzenellenbogen. “Nous avons ensuite étudié comment différents niveaux d’ER bêta affectaient la croissance de la tumeur primaire et des tumeurs métastatiques provenant de la tumeur primaire. Et nous avons découvert que l’ER bêta supprimait la prolifération tumorale, le caractère invasif et les métastases.”

Lorsque les chercheurs ont activé davantage l’ER bêta avec du chloroindazole, cela a ajouté aux effets anticancéreux dans certaines circonstances.

“Même l’élévation de la bêta ER à un niveau bas a eu un impact substantiel sur la croissance tumorale et en particulier sur les métastases”, a déclaré Benita Katzenellenbogen. “Et dans de nombreux cas, nous avons constaté que l’administration supplémentaire de chloroindazole bénéficiait davantage des activités suppressives.” Elle a noté que les traitements altéraient les cellules cancéreuses, mais pouvaient également influencer d’autres types de cellules, telles que les cellules stromales qui soutiennent la croissance et le maintien du cancer.

Plus de travail reste à faire pour mieux comprendre le rôle de ER bêta dans certains cancers du sein, ont déclaré les Katzenellenbogens. Cette recherche peut également être utile dans le traitement d’autres types de cancer, tels que les cancers de l’ovaire et du cerveau, des tissus qui expriment également de bons niveaux de récepteurs bêta ER.

Les chercheurs notent qu’un essai clinique testant l’utilisation de l’estradiol pour moduler l’activité de la bêta ER chez les patients TNBC est actuellement en cours à la clinique Mayo. Ils ne sont pas impliqués dans cette recherche, mais attendent avec impatience les résultats.

La Breast Cancer Research Foundation, les National Institutes of Health et le Julius and Mary Landfield Cancer Research Fund de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign ont soutenu cette recherche.