De nouvelles cartes des marques chimiques sur l’ADN pourraient aider à éclairer les causes des troubles du développement

Dans le cadre de recherches visant à éclairer les causes des troubles du développement humain, les scientifiques de Salk ont ​​produit 168 nouvelles cartes de marques chimiques sur des brins d’ADN – appelées méthylation – chez des souris en développement.

Les données, publiées le 29 juillet 2020, dans une édition spéciale de La nature consacré au projet ENCODE (un effort de recherche publique visant à identifier tous les éléments fonctionnels dans les génomes humains et murins), peut aider à réduire les régions du génome humain qui jouent un rôle dans des maladies telles que la schizophrénie et le syndrome de Rett. Les auteurs de l’article sont également sur deux articles supplémentaires dans l’édition spéciale.

C’est le seul ensemble de données disponible qui examine la méthylation chez une souris en développement au fil du temps, tissu par tissu. Ce sera une ressource précieuse pour aider à réduire les tissus causaux des maladies du développement humain. “

Joseph Ecker, professeur au laboratoire d’analyse génomique de Salk, auteur principal et chercheur de l’Institut médical Howard Hughes

Alors que la séquence d’ADN contenue dans chaque cellule de votre corps est pratiquement identique, les marques chimiques sur ces brins d’ADN donnent aux cellules leur identité unique. Les schémas de méthylation sur les cellules cérébrales adultes, par exemple, sont différents de ceux des cellules hépatiques adultes. C’est en partie à cause de courtes étendues dans le génome appelées amplificateurs. Lorsque les protéines du facteur de transcription se lient à ces régions activatrices, un gène cible est beaucoup plus susceptible d’être exprimé. Lorsqu’un activateur est méthylé, cependant, les facteurs de transcription ne peuvent généralement pas se lier et le gène associé est moins susceptible d’être activé; ces marques de méthyle s’apparentent à l’application du frein à main après avoir garé une voiture.

Les chercheurs savent que des mutations dans ces régions activatrices – en affectant les niveaux d’expression d’un gène correspondant – peuvent provoquer des maladies. Mais il existe des centaines de milliers d’activateurs et ils peuvent être localisés loin du gène qu’ils aident à réguler. Il a donc été difficile de déterminer quelles mutations activatrices peuvent jouer un rôle dans une maladie du développement.

Dans le nouveau travail, Ecker et ses collaborateurs ont utilisé des technologies expérimentales et des algorithmes de calcul qu’ils avaient précédemment développés pour étudier les modèles de méthylation de l’ADN de cellules dans des échantillons d’une douzaine de types de tissus de souris sur huit stades de développement.

«L’étendue des échantillons auxquels nous avons appliqué cette technologie est ce qui est vraiment essentiel», déclare le premier auteur Yupeng He, qui était auparavant chercheur postdoctoral Salk et est maintenant chercheur principal en bioinformatique chez Guardant Health.

Ils ont découvert plus de 1,8 million de régions du génome de la souris qui présentaient des variations de méthylation basées sur le tissu, le stade de développement ou les deux. Au début du développement, ces changements étaient principalement la perte de méthylation sur l’ADN – semblable à la suppression du frein sur l’expression des gènes et à l’activation des gènes du développement. Après la naissance, cependant, la plupart des sites sont redevenus hautement méthylés, ce qui a freiné l’expression des gènes à l’approche de la naissance.

«Nous pensons que l’élimination de la méthylation rend l’ensemble du génome plus ouvert à la régulation dynamique au cours du développement», explique He. «Après la naissance, les gènes essentiels au développement précoce doivent être réduits au silence de manière plus stable car nous ne voulons pas qu’ils soient activés dans les tissus matures, c’est donc à ce moment que la méthylation entre en jeu et aide à arrêter les stimulateurs du développement précoces.

Dans le passé, de nombreux chercheurs ont étudié la méthylation en se concentrant sur des zones du génome proches de gènes appelés îlots CpG – des sections d’ADN qui contiennent beaucoup de paires de bases de cytosine et de guanine, car la méthylation typique se produit lorsqu’un méthyle est ajouté à une cytosine suivie d’une guanine. Cependant, dans le nouveau travail, He et Ecker ont montré que 91,5 pour cent des variations de méthylation qu’ils ont trouvées au cours du développement loin des îles CpG.

«Si vous ne regardez que ces régions insulaires CpG proches des gènes, comme beaucoup de gens le font, vous manquerez beaucoup de changements significatifs de l’ADN qui pourraient être directement liés à vos questions de recherche», déclare He.

Pour montrer l’utilité de leur nouvel ensemble de données, les chercheurs ont examiné les variations génétiques qui avaient été liées à 27 maladies et troubles humains dans les précédentes études d’association pangénomique (GWAS). Ils ont trouvé des associations entre certaines mutations de maladies humaines et des modèles de méthylation spécifiques aux tissus dans les régions correspondantes du génome de la souris. Par exemple, les mutations associées à la schizophrénie étaient plus susceptibles d’être trouvées dans des régions de contrôle génétique suspectées dans le génome de la souris qui subissent des changements de méthylation dans une zone du cerveau appelée cerveau antérieur au cours du développement. De tels modèles pourraient aider d’autres chercheurs à préciser les mutations trouvées dans un GWAS sur lesquelles ils devraient se concentrer.

La source:

Référence du journal:

Hey., et coll. (2020) Dynamique spatio-temporelle du méthylome de l’ADN du fœtus de souris en développement. La nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2119-x.

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