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De nouveaux médicaments pour écraser la propagation

De nouveaux médicaments pour écraser la propagation

Le parasite du paludisme qui infecte l’homme, Plasmodium falciparum (vert), est représenté sortant des globules rouges humains (rouge). Huit parasites sexuellement matures (vert) émergent de la cellule humaine (rouge), avec leur ADN répliquant représenté en bleu. Crédit : Cette image est une gracieuseté du Dr Sabrina Yahiya et du professeur Jake Baum

Le paludisme est une maladie dévastatrice, avec 247 millions de cas signalés et 619 000 décès en 2021. Cette maladie, causée par le parasite Plasmodium falciparum, transmise par les moustiques, entraîne de la fièvre et des symptômes pseudo-grippaux. Bien qu’il y ait eu des progrès dans le traitement du paludisme avec des médicaments pour soulager les symptômes et des insecticides pour éliminer les moustiques porteurs du paludisme, le parasite et les moustiques évoluent continuellement et deviennent résistants à ces mesures.

Par conséquent, le développement de nouveaux médicaments antipaludiques est une question urgente. Un objectif crucial est d’arrêter la propagation du parasite des humains aux moustiques, qui dépend de la phase sexuelle de son cycle de vie. Le laboratoire Baum, en collaboration avec des chercheurs de

collège impérial de Londres
Créé le 8 juillet 1907 par Royal Charter, l’Imperial College de Londres est une université publique de recherche à Londres axée sur la science, l’ingénierie, la médecine et les affaires. Son campus principal est situé à South Kensington et il dispose d’un campus d’innovation à White City, d’une station de recherche à Silwood Park et d’hôpitaux universitaires dans tout Londres. Son nom légal complet est l’Imperial College of Science, Technology and Medicine.

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>ImperialCollegedeLondres[{“attribute=””>ImperialCollegeLondonRoyaume-Uni, a précédemment découvert une nouvelle classe de composés antipaludéens hautement efficaces appartenant à une famille de sulfamides.

Ces composés ne tuent le parasite que lorsqu’il se trouve dans une phase sexuelle spécifique de son cycle de vie, l’empêchant rapidement de pouvoir infecter un moustique et, par conséquent, empêchant toute infection humaine ultérieure. Dans leur nouveau Modèles et mécanismes de maladies article, Baum et ses collègues ont exploré exactement comment ces composés fonctionnent, ce qui est une étape essentielle avant que les composés puissent être développés pour être testés chez des patients.

L’auteur principal de l’ouvrage, le Dr Sabrina Yahiya, a déclaré que « cibler la transmission du parasite de l’homme au moustique et inversement est essentiel si nous espérons atteindre l’objectif d’élimination mondiale du paludisme. Si vous ne traitez qu’un seul patient symptomatique, vous traitez ses symptômes mais négligez le problème de la propagation du paludisme. En limitant la transmission, cependant, vous pouvez réduire radicalement la propagation du paludisme dans une population ».

L’équipe a commencé par cultiver des globules rouges humains infectés par le parasite du paludisme en laboratoire, puis a manipulé les parasites pour qu’ils entrent dans leur phase de vie sexuelle. Les scientifiques ont ensuite traité ces parasites avec l’un des composés sulfamides pour découvrir quelles protéines parasites étaient ciblées par les composés bloquant la transmission. Pour ce faire, les scientifiques ont appliqué la « chimie du clic », une approche qui a remporté le prix Nobel de chimie 2022 pour attacher une étiquette chimique aux composés de sulfonamide.

Cette étiquette marquerait alors toutes les protéines parasites qui sont entrées en contact avec elles. Cette technique a identifié une protéine parasite appelée Pfs16 comme formant la liaison la plus forte avec le médicament. Fait intéressant, Pfs16 est important pour la conversion sexuelle du parasite du paludisme. L’équipe a ensuite effectué des expériences supplémentaires pour confirmer que les sulfamides se lient à Pfs16 et, surtout, bloquent sa fonction.

Les scientifiques ont alors voulu cerner le point exact de la phase sexuelle des parasites qui était ciblé par les sulfamides. Une fois que les parasites du paludisme se sont engagés dans des formes mâles ou femelles dans le sang humain, ils peuvent être transmis aux moustiques et, une fois dans l’intestin du moustique, se développer en une phase sexuelle plus mature. Ces parasites mâles et femelles matures – semblables à l’ovule et au sperme humains – fusionnent ensuite pour permettre la reproduction sexuée. Les parasites nouvellement reproduits subissent une maturation supplémentaire et sont ensuite transférés par le moustique pour infecter davantage d’humains.

Le processus de maturation sexuelle, qui se produit normalement dans l’intestin du moustique, peut être activé artificiellement en laboratoire et prend environ 10 à 25 minutes au total. Les auteurs ont découvert que les composés de sulfamide ciblaient spécifiquement les parasites mâles et inhibaient de manière unique leur maturation sexuelle s’ils étaient administrés au parasite dans les 6 premières minutes du processus de maturation sexuelle, ce qui correspond au même moment où la cible protéique parasitaire, Pfs16, joue un rôle important. bloquer la maturation du parasite mâle.

En identifiant la cible et la fenêtre d’activité du composé, ces travaux permettent de mieux comprendre l’étape du cycle de vie des parasites pendant laquelle cette classe de sulfamides est efficace. Il met également en évidence la capacité unique de ces composés à bloquer rapidement la maturation sexuelle et, par extension, la transmission du parasite du paludisme, en ciblant l’importante protéine du parasite, Pfs16.

Dans l’ensemble, Baum et ses collègues ont identifié comment cette nouvelle classe d’antipaludiques empêche le parasite d’atteindre la maturité sexuelle et, par conséquent, sa propagation d’homme à homme via une piqûre de moustique. Il s’agit d’une étape importante dans le développement de nouveaux médicaments efficaces pour réduire le nombre massif de nouveaux cas de paludisme dans le monde. Une fois soigneusement développés et testés, ces composés pourraient être administrés aux patients atteints de paludisme parallèlement aux thérapies existantes pour traiter leurs symptômes, afin d’empêcher la propagation du parasite à davantage de personnes.

Le professeur Baum a également déclaré que “la capacité unique de cette classe de sulfamides à bloquer puissamment la maturation sexuelle du parasite avec un impact presque immédiat fait de l’administration directe des composés au moustique une stratégie d’administration alternative très attrayante”. Cette stratégie alternative passionnante pourrait être réalisée en enduisant des moustiquaires ou des appâts en sucre avec les composés. D’autres recherches sont en cours pour explorer et affiner l’activité de cette classe de sulfamides à utiliser soit chez l’homme, soit directement avec les moustiques, mais néanmoins, cette étude élargit l’éventail des stratégies disponibles pour lutter contre le paludisme.

Référence : « Une nouvelle classe de sulfamides bloque efficacement la transmission du paludisme en ciblant un Plasmodium protéine membranaire vacuole » par Sabrina Yahiya, Charlie N. Saunders, Sarah Hassan, Ursula Straschil, Oliver J. Fischer, Ainoa Rueda-Zubiaurre, Silvia Haase, Gema Vizcay-Barrena, Mufuliat Toyin Famodimu, Sarah Jordan, Michael J. Delves, Edward W. Tate, Anna Barnard, Matthew J. Fuchter et Jake Baum, 30 janvier 2023, Modèles et mécanismes de maladies.
DOI : 10.1242/dmm.049950

L’étude a été financée par le Engineering and Physical Sciences Research Council, la Fondation Bill et Melinda Gates, le Wellcome Trust, Medicines for Malaria Venture et la Royal Society.

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