Dapagliflozin Réduit L'insuffisance Cardiaque Du Diabète

CHICAGO – Dapagliflozine (Farxiga / Forxiga, AstraZeneca) ont montré une tendance non significative à la réduction du taux d'événements cardiaques majeurs (MACE), mais une réduction significative du nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans l'essai DECLARE-TIMI 58 chez des patients atteints de diabète de type 2.

L'essai a été présenté ici aux sessions scientifiques 2018 de l'American Heart Association (AHA) par l'auteur principal Stephen Wiviott, MD, Brigham and Women's Hospital et école de médecine de Harvard, Boston, Massachusetts. Il a également été publié simultanément en ligne dans le New England Journal of Medicine.

"Ce que nous voyons dans cet essai correspond à un thème similaire à d’autres essais majeurs sur les inhibiteurs du cotransporteur-2 de glucose et de sodium (SGLT2) – une réduction significative du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque et d’événements rénaux ", a commenté Wiviott. theheart.org | Cardiologie Medscape.

"DECLARE-TIMI 58, cependant, diffère de l'autre [cardiovascular outcomes] Les essais cliniques ont inclus une population beaucoup plus large et en meilleure santé comprenant 10 000 patients sans maladie cardiovasculaire préexistante mais présentant de multiples facteurs de risque, ainsi que 7 000 patients atteints de maladie cardiovasculaire préexistante. "

"Nous avons constaté que le bénéfice de la dapagliflozine sur l'insuffisance cardiaque était similaire chez les patients avec et sans maladie cardiovasculaire préexistante, alors que l'effet sur MACE était différent entre ces populations, sans effet dans le groupe de prévention primaire et une tendance à la réduction du ceux avec prévention secondaire.

"Les trois essais SGLT2-inhbitor ont mis en évidence un effet important sur le critère d'évaluation de l'insuffisance cardiaque, et notre essai ajoute à la littérature connue à ce sujet. Mais il étend également ce bénéfice de l'insuffisance cardiaque à la population diabétique en prévention primaire", a déclaré Wiviott.

Il a ajouté: "Si nous examinons tous les essais, l'empagliflozine a montré le plus d'avantages sur MACE, mais il s'agissait toujours d'un bénéfice inférieur à l'insuffisance cardiaque. Je pense qu'après l'essai DECLARE-TIMI 58, nous pouvons définitivement affirmer que c'est le plus grand Les inhibiteurs du SGLT2 visent à prévenir l'insuffisance cardiaque et la réduction du nombre d'événements cardiovasculaires majeurs est limitée aux patients présentant une maladie cardiovasculaire sous-jacente existante. "

"L'essai DECLARE TIMI-58 fournit également des données très rassurantes sur la sécurité, sans aucun signe d'augmentation des accidents vasculaires cérébraux, des amputations ou du cancer de la vessie", a-t-il ajouté.

Les grands essais sur les résultats cardiovasculaires (CV) de nouveaux médicaments pour le diabète de type 2 sont en cours pour démontrer la sécurité, conformément à un mandat de la FDA (Food and Drug Administration) en 2008 après des préoccupations concernant les dommages cardiovasculaires liés aux médicaments plus anciens pour le diabète de type 2.

Mais jusqu'à présent, aucun des huit essais de CV complets achevés n'a identifié de risque CV excessif associé aux médicaments en question, et trois ont montré un bénéfice.

Deux études sur les inhibiteurs de SGLT2 par voie orale: l’étude EMPA-REG OUTCOMES sur l’empagliflozine (Jardiance, Boehringer Ingelheim / Lilly) et CANVAS avec la canagliflozine (InvokanaJanssen). Dans les deux études, tous les patients étaient atteints de diabète de type 2 et de MCV existants ou présentaient un risque élevé de MCV.

De même, dans la troisième étude, LEADER, avec le liraglutide (GLP-1), un agoniste de la protéine 1 semblable au glucagon injectable une fois par jour (VictozaNovo Nordisk), tous les patients atteints de diabète de type 2 avaient une maladie cardiovasculaire établie ou une insuffisance rénale chronique, ou étaient âgés de 60 ans et plus avec des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.

DECLARE s'ajoute maintenant à la liste des études démontrant les avantages cardiovasculaires des nouveaux médicaments antidiabétiques, bien que ces avantages se limitent au critère d'évaluation de l'insuffisance cardiaque et que les réductions du MACE ne soient pas les mêmes que celles des autres essais sur les inhibiteurs du SGLT2, ou LEADER. Mais cet essai incluait une population de patients atteints de diabète de type 2 présentant un risque plus faible que dans les études antérieures sur les effets cardiovasculaires.

Aucune augmentation des amputations avec la dapagliflozine dans DECLARE

Pour l’étude DECLARE-TIMI 58, 17 160 patients atteints de diabète de type 2 atteints de MCV athéromateux ou présentant de multiples facteurs de risque de MCV ont été randomisés pour recevoir 10 mg de dapagliflozine par jour ou un placebo en plus du traitement standard.

Le principal résultat d'innocuité était un composite d'événements MACE, définis comme un décès CV, un infarctus du myocarde (IM) ou un accident vasculaire cérébral ischémique. Les deux critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient MACE et un composite de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Après un suivi moyen de 4,2 ans, le principal résultat en matière d'innocuité répondait aux critères de non infériorité.

En ce qui concerne les deux résultats d'efficacité, le MACE était numériquement réduit dans le groupe dapagliflozine, mais cette découverte n'était pas significative. Le critère d'évaluation de l'hospitalisation en cas de décès CV / insuffisance cardiaque était significativement réduit. Cela a été motivé par un taux d'hospitalisation moins élevé pour insuffisance cardiaque.

Un résultat secondaire clé était un composite rénal (diminution ≥ 40% du débit de filtration glomérulaire estimé à <60 mL / min par 1,73 m2 surface du corps, nouvelle insuffisance rénale terminale ou décès par cause rénale ou cardiovasculaire). Cela a également été significativement réduit avec la dapagliflozine.

Tableau 1. DECLARE-TIMI 58: principaux résultats

Variable Dapagliflozine (%) Placebo (%) Ratio de risque (intervalle de confiance de 95%)
CV décès / MI / accident vasculaire cérébral 8.8 9.4 0,93 (0,84 – 1,03)
CV / hospitalisation pour insuffisance cardiaque 4.9 5.8 0,83 (0,73 – 0,95)
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 2,5 3.3 0,73 (0,61 – 0,88)
CV mort 2,9 2,9 0,98 (0,82 – 1,17)
Composite rénal 4.3 5.6 0,76 (0,67 – 0,87)

Une fois les groupes séparés en patients avec et sans maladie cardiovasculaire établie, la MACE était réduite de manière non significative avec la dapagliflozine chez ceux avec une maladie établie, mais il n'y avait aucun effet chez ceux sans maladie cardiovasculaire établie.

Tableau 2. Résultats chez les patients avec et sans MCV (HR pour la dapagliflozine)

Variable Ratio de risque (intervalle de confiance de 95%)
CVD Pas de CVD
CV décès / MI / accident vasculaire cérébral 0,90 (0,79 – 1,02) 1,01 (0,86 – 1,20)
CV / hospitalisation pour insuffisance cardiaque 0,83 (0,71 – 0,98) 0,84 (0,67 – 1,04)

En ce qui concerne les effets indésirables, l’acidocétose diabétique était plus fréquente avec la dapagliflozine (0,3% contre 0,1%), de même que les infections génitales conduisant à des interruptions ou considérées comme graves (0,9% contre 0,1%). Wiviott a noté qu'il s'agissait des deux effets secondaires connus des inhibiteurs de SGLT2.

"Nos résultats sont également rassurants dans la mesure où nous n'avons vu aucune suggestion d'augmentation des amputations ou des accidents vasculaires cérébraux liés à la dapagliflozine et qu'il s'agit de la plus grande étude de ces agents avec le plus long suivi."

"Dans le [EMPA-REG OUTCOMES] Lors de l'essai sur l'empagliflozine, les accidents vasculaires cérébraux ont été dans la mauvaise direction et dans l'essai CANVAS avec canagliflozine, l'incidence des amputations a augmenté dans le groupe traité. En raison de ces observations lors d'essais précédents, nous avons évalué ces résultats avec beaucoup de soin et n'avons trouvé aucune preuve d'augmentation éventuelle de la dapagliflozine. "

"Dans les premières études sur la dapagliflozine, il y avait une légère augmentation du cancer de la vessie avec ce médicament. La FDA a donc imposé une surveillance étroite dans le cadre de l’essai DECLARE. Il s’est avéré que le taux de cancer de la vessie était en réalité inférieur dapagliflozine. C’est donc rassurant de nouveau et montre que les observations dans les études avec un petit nombre sont souvent dues au hasard ", at-il ajouté.

Résultats des essais CV sur le diabète: changement radical de la thérapie

Wiviott a noté que ces nouveaux médicaments contre le diabète de type 2 ont été lents à pénétrer le marché. "À l'heure actuelle, les cardiologues ne prescrivent pas souvent ces médicaments, mais nous avons maintenant de nombreuses études montrant des avantages cardiovasculaires. Je pense que leur utilisation dans la communauté des cardiologues augmentera chez les patients diabétiques traités en prévention primaire et secondaire.

"Ces essais visaient initialement à démontrer la sécurité cardiovasculaire, mais ils ont en fait montré des avantages cardiovasculaires inattendus. Ces médicaments se transforment maintenant en agents cardiovasculaires réduisant également la glycémie plutôt que les médicaments antidiabétiques.

"Il s'agit d'un changement radical et des études sont en cours sur les inhibiteurs du SGLT2 comme traitement de l'insuffisance cardiaque et de la prévention rénale chez les patients non diabétiques."

"Des recherches sont également en cours sur le mécanisme d'action derrière leurs effets bénéfiques, ce qui n'est probablement pas uniquement dû à une baisse de la glycémie", a-t-il ajouté. "Ils affectent le transporteur sodium / glucose dans les reins, de sorte que le patient excrète du sodium et du glucose dans l'urine, mais ils peuvent aussi avoir des effets cardiaques directs", a-t-il suggéré.

Quand on lui a demandé comment se comparaient les différents agents de la classe, il a déclaré: "Je me sentirais confiant d’utiliser l’un ou l’autre de ces médicaments. Au lieu de faire concurrence à un inhibiteur du SGLT2, je recommanderais que, lors du traitement de patients diabétiques, Les avantages cardiovasculaires et rénaux avérés seraient préférables aux médicaments antidiabétiques plus anciens, qui ne présentaient pas de tels avantages. "

Réduction des événements macrovasculaires et microvasculaires: un changement de paradigme

"Je pense aussi que nous entrons dans un changement de paradigme dans le traitement du diabète. Jusqu'à présent, tout le monde était décidé à réduire le taux de sucre dans le sang afin de réduire les complications microvasculaires et rien ne permettait de distinguer les différentes classes de [newer] médicaments contre le diabète, mais nous commençons maintenant à nous concentrer sur la réduction des complications macrovasculaires (résultats cardiovasculaires). "

Javed Butler, MD, Centre médical de l'Université du Mississippi, à Jackson, a déclaré que DECLARE-TIMI 58 était un essai bien mené comprenant la plus forte proportion de patients diabétiques sans MCV athéroscléreuse établie parmi tous les essais sur les effets du CV sur les inhibiteurs du SGLT2. .

"Cet essai montre à nouveau les avantages des inhibiteurs du SGLT2 chez les patients diabétiques en termes de réduction du risque d'insuffisance cardiaque et de problèmes rénaux", a-t-il déclaré.

"De plus, tous les essais cliniques montrent que les patients diabétiques atteints d'une maladie cardiovasculaire sous-jacente" qui prennent ces agents bénéficient de MACE, mais que "cet effet ne s'étend pas aux patients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente".

Butler a souligné que l'insuffisance cardiaque est un critère d'évaluation très important pour les essais sur le diabète.

L'insuffisance cardiaque "est également, voire peut-être plus fréquente que les événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les patients diabétiques, et l'insuffisance cardiaque a généralement des résultats pires. Nous savons également que nous pouvons réduire les résultats cardiovasculaires chez les patients diabétiques en améliorant leur mode de vie – arrêter de fumer, réduire poids, tension artérielle, etc., mais cela ne semble pas avoir le même effet sur le risque d’insuffisance cardiaque. "

"Ces essais ont maintenant démontré de manière concluante que les patients diabétiques atteints d'une maladie cardiovasculaire sous-jacente ou présentant de multiples facteurs de risque cardiovasculaires devraient prendre ces médicaments pour réduire leur risque d'insuffisance cardiaque."

À theheart.org | Cardiologie de Medscape, Butler a ajouté: "Il est difficile de choisir entre les différents médicaments inhibiteurs du SGLT 2. Les avantages de la mortalité cardiovasculaire avec l’empagliflozine étaient très frappants – c’est difficile à ignorer. Les avantages de l'insuffisance rénale et cardiaque semblent se chevaucher avec tous les médicaments. La canagliflozine a été légèrement amputée. Cela n’est peut-être qu’un hasard et n’a pas été observé avec d’autres inhibiteurs du SGLT2. "

"Ensuite, nous avons aussi les médicaments agonistes du GLP-1, qui ont montré un bénéfice évident sur les événements cardiovasculaires indésirables majeurs, mais semblent neutres sur le risque d'insuffisance cardiaque. Je pense que nous pouvons plaider en faveur de l'utilisation de ces deux classes d'agents certains cas."

Une vue plus tempérée…

D'autres, cependant, adoptent une vision plus modérée. L'un d'eux est David Nathan, MD, directeur du centre de traitement du diabète du Massachusetts General Hospital, à Boston, dans le Massachusetts. Il a commenté à theheart.org | Cardiologie Medscape: "Ces inhibiteurs du SGLT2 réduisent le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les diabétiques atteints d'une maladie cardiaque ou présentant un risque accru de maladie cardiaque, mais la réduction du risque absolu est assez modeste – environ 1%. L'empagliflozine a montré de meilleurs effets sur les événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les patients avec une maladie cardiaque établie ".

Il souligne également que les effets indésirables et les coûts des inhibiteurs du SGLT2 doivent tous être pris en compte lors de l'examen de leur utilisation.

"Ces médicaments augmentent l'excrétion de glucose dans l'urine, ce qui conduit à des infections des voies urinaires. Et on pourrait se demander s'ils ne sont que des diurétiques très onéreux. Aurions-nous le même effet avec une faible dose de furosémide ou de diurétique thiazidique avec moins de risque latéral?" effets et coût beaucoup plus bas? "

Nathan a également souligné que les effets glycémiques de la dapagliflozine étaient modestes, avec une réduction de 0,4% de l'hémoglobine A1c (HbA1c) (réduction de l'HbA1c de 8,3% à 7,9%) dans cet essai. "Ce n'est pas suffisant pour satisfaire aux exigences minimales habituelles de la FDA en matière d'approbation d'un nouveau médicament contre le diabète."

"La question de savoir si ces médicaments doivent être considérés de manière plus appropriée comme des traitements de l'insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques, plutôt que des médicaments hypoglycémiants en soi, est une distinction pas si subtile qu'il convient de prendre en compte", a-t-il conclu.

DECLARE-TIMI 58 a été financé par Astra Zeneca et Bristol-Myers Squibb. Wiviott annonce des subventions et des honoraires personnels d'Astra Zeneca et de Bristol-Myers Squibb. Butler est consultant chez Astra Zeneca.

Sessions scientifiques de l'American Heart Association (AHA) 2018. Résumé no. 19485. Présenté le 10 novembre 2018.

N Engl J Med. Publié en ligne le 10 novembre 2018. Texte complet

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