Les personnes infectées par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) présentent un large éventail de variations cliniques, allant de l’infection asymptomatique à la maladie mortelle. Dans une étude récente publiée sur le bioRxiv* serveur de prétirage et une équipe internationale de chercheurs ont étudié les facteurs génétiques, immunologiques et évolutifs qui déterminent la grande variabilité observée dans les manifestations cliniques de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Étude: Facteurs environnementaux et génétiques des différences de population dans les réponses immunitaires au SRAS-CoV-2. Crédit d’image : milliards de photos / Shutterstock.com
Arrière plan
De nombreuses études épidémiologiques et génétiques ont élucidé l’impact des facteurs génétiques et des variations de l’immunité innée, y compris les erreurs innées ou les auto-anticorps neutralisants contre les interférons de type I (IFN) pour contribuer aux diverses manifestations cliniques liées au SRAS-CoV-2. L’importance des différences liées à l’ascendance dans les réponses transcriptionnelles aux défis immunitaires a également été décrite.
Combiné avec des preuves suggérant que les virus et autres agents infectieux ont eu un impact écrasant sur l’évolution humaine, il reste un besoin urgent d’enquêtes approfondies sur l’ampleur de la variation des réponses immunitaires au SRAS-CoV-2 et à ses moteurs dans les populations du monde entier.
Par exemple, chez les Asiatiques de l’Est, de fortes adaptations génétiques commençant il y a environ 25 000 ans ont été signalées contre plusieurs protéines interagissant avec les coronavirus humains. En outre, de nombreux exemples d’adaptation humaine aux virus à acide ribonucléique (ARN) en tant que source de différenciation génétique des populations ont également été publiés.
Il existe également des preuves croissantes de modulations de la gravité du COVID-19 chez les Eurasiens modernes en raison des haplotypes de Néandertal, qui sont des déterminants clés de leur introgression et de leur immunité. Ensemble, ces données ont suscité la curiosité de la communauté scientifique quant à la manière dont ces événements de sélection naturelle passés et ces mélanges archaïques pourraient influencer la réponse immunitaire au SRAS-CoV-2 chez les humains contemporains.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq) avec des approches de génétique des populations pour caractériser les réponses transcriptionnelles spécifiques au type de cellule dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) de 222 donneurs sains d’ascendances diverses stimulés par le SRAS-CoV- 2 ou virus de la grippe A. Les PBMC traités pendant six heures ont présenté de fortes réponses immunitaires et une viabilité cellulaire élevée, ce qui, à son tour, a aidé l’équipe à capturer plus d’un million de transcriptomes unicellulaires de haute qualité.
La population étudiée comprenait respectivement 80, 80 et 115 personnes d’origine centrafricaine, ouest-européenne et est-asiatique, représentant différentes ascendances génétiques en raison de leur exposition à des conditions environnementales variables. Les effets des variants génétiques humains sur les variations transcriptionnelles ont été évalués en cartographiant les locus de traits quantitatifs d’expression (eQTL) axés sur les variants cis-régulateurs.
Les chercheurs ont également exploré la contribution de la sélection naturelle à la différenciation des réponses immunitaires des populations. À cette fin, ils ont recherché des chevauchements entre les eQTL ou les reQTL et les signaux d’adaptation locale à l’échelle du génome qui ont été mesurés par la statistique de la branche de population (PBS).
De plus, la contribution des différences de proportions cellulaires à la variabilité interindividuelle observée des réponses au SRAS-CoV-2 a été déterminée en se concentrant sur les individus d’ascendance centrafricaine et ouest-européenne, qui ont tous été recrutés au cours de la même campagne d’échantillonnage.
Enfin, les conséquences fonctionnelles de l’introgression néandertalienne sur les réponses immunitaires actuelles aux provocations virales ont été étudiées. Un ensemble de 100 345 allèles « archaïques » introgressés ou polymorphismes nucléotidiques simples archaïques (aSNP) ont été utilisés pour déterminer si les eQTL étaient surreprésentés ou sous-représentés parmi les variants introgressés par rapport aux SNP appariés au hasard. Prises ensemble, ces informations ont permis aux chercheurs de comprendre les contributions des variantes génétiques modifiant les réponses au SRAS-CoV-2 in vitro au risque COVID-19 Direct.
Réponses unicellulaires à l’échelle de la population au SRAS-CoV-2 et à l’IAV. a, Conception de l’étude. b et c, approximation et projection multiples uniformes (UMAP) de 1 047 824 cellules mononucléaires du sang périphérique : au repos (non stimulées ; NS), stimulées par le SRAS-CoV-2 (COV) ou le virus de la grippe A (IAV) pendant six heures. b, Les couleurs indiquent les 22 types cellulaires différents déduits. c, Distribution des cellules dans les conditions NS, COV et IAV sur les coordonnées UMAP. Le tracé de contour indique la densité globale des cellules et les zones colorées délimitent les régions de densité cellulaire élevée dans chaque condition (gris : NS, rouge : COV, bleu : IAV). d, Comparaison des réponses transcriptionnelles au SRAS-CoV-2 et à l’IAV dans les principales lignées immunitaires. Les gènes inflammatoires et stimulés par l’interféron Hallmark sont respectivement mis en évidence en orange et en bleu. e, expression relative des transcrits codant pour l’IFN-α par chaque type de cellule immunitaire en réponse au SRAS-CoV-2 et à l’IAV. Les longueurs de barre indiquent le nombre moyen de transcrits d’IFN-α contribués par chaque type de cellule au pool global (fréquence du type de cellule × nombre moyen de transcrits d’IFN-α par cellule). La zone de points est proportionnelle au niveau moyen de transcrits d’IFN-α dans chaque type de cellule (comptes par million). f, Corrélation des scores d’activité ISG entre les individus, suite à une exposition au SRAS-CoV-2 et à l’IAV. Chaque point correspond à un seul individu (n = 222) et sa couleur indique l’ascendance autodéclarée de l’individu concerné (AFB : Centrafricain ; EUB : Européen de l’Ouest ; ASH : Asiatique de l’Est).
Résultats de l’étude
Les proportions cellulaires qui variaient en raison des expositions environnementales étaient les principaux moteurs des différences de population dans les réponses immunitaires au SRAS-CoV-2. Les proportions plus élevées de cellules mémoire détectées dans les lignées lymphoïdes des Africains et leur relation avec les infections persistantes à cytomégalovirus (CMV) suggèrent que les différences au niveau de la population dans les états d’activation cellulaire pourraient être principalement dues à l’exposition à des agents pathogènes tout au long de la vie.
Les facteurs socio-environnementaux se sont également révélés covariables avec l’ascendance génétique d’un individu, ce qui, à son tour, pourrait conduire à une surestimation des effets sur les réponses immunitaires au SRAS-CoV-2, qui est une variation phénotypique.
Les allèles génétiques communs contribuent également à la variabilité observée des réponses immunitaires aux provocations virales. Cependant, leurs effets ont tendance à se limiter à un sous-ensemble de gènes présentant une forte différenciation de population.
Par exemple, la variante rs1142888-G se trouve à une fréquence plus élevée chez les Européens que chez les Africains en raison d’un événement de sélection qui s’est produit il y a entre 21 900 et 35 600 ans. Cette variante représente des niveaux plus de 2,8 fois plus élevés d’expression de la protéine de liaison au guanylate 7 (GBP7) qui facilite la réplication de l’IAV en supprimant l’immunité innée.
GBP7 régule également la défense oxydative de l’hôte induite par l’IFN-γ, conférant une résistance aux bactéries intracellulaires, telles que Listeria monocytogenes et Mycobacterium tuberculosis, fournissant ainsi un mécanisme réalisable pour la sélection positive à ce locus génique.
L’évolution virale a modifié la base génétique des maladies infectieuses au fil du temps. Ainsi, un chevauchement limité a été observé entre les allèles sélectionnés au cours de cette période en Asie de l’Est et les variants génétiques signalés sous-jacents au risque de COVID-19.
Cependant, les chercheurs ont trouvé des traces d’un événement de sélection ciblant les reQTL spécifiques du SRAS-CoV-2 chez les ancêtres d’Asie de l’Est qui coïncidaient avec le moment proposé d’une ancienne épidémie il y a environ 25 000 ans qui affectait l’évolution des protéines interagissant avec l’hôte du coronavirus.
La délimitation de l’architecture génétique des variations de la réponse immunitaire dans plusieurs types de cellules a fourni des informations mécanistes sur l’effet des allèles associés au COVID-19. Par exemple, l’efficacité de la signalisation IFN s’est avérée essentielle pour des résultats cliniques favorables de l’infection par le SRAS-CoV-2.
Un eQTL néandertalien introgressé au locus du gène mucin20 (MUC20) s’est avéré augmenter son expression dans les lymphocytes T CD4+ stimulés par le SRAS-CoV-2 et diminuer la sensibilité au COVID-19. Peut-être que l’haplotype néandertalien conférait une plus grande résistance aux infections virales par un effet similaire, car les mucines forment une barrière contre l’infection dans l’épithélium nasal.
conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude mettent en évidence l’importance d’utiliser des approches sc-RNA-seq pour capturer la diversité de la réponse immunitaire humaine aux virus à ARN, en particulier le SRAS-CoV-2. Ces observations fournissent de nouvelles informations sur les facteurs environnementaux, génétiques et évolutifs des variations de la réponse immunitaire dans les populations présentant des variations génétiques.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
