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Comment le cycle de l’urée astrocytaire dans le cerveau contrôle les troubles de la mémoire dans la maladie d’Alzheimer

Comment le cycle de l’urée astrocytaire dans le cerveau contrôle les troubles de la mémoire dans la maladie d’Alzheimer

Sommaire: Une étude révèle le rôle du cycle de l’urée dans le cerveau et explore la double nature des astrocytes dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

La source: Institut des sciences fondamentales

Le nombre de personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer a augmenté rapidement au cours des dernières décennies. Pendant longtemps, les scientifiques ont cru que des agrégats mal repliés de protéine bêta-amyloïde s’accumulent et forment des plaques dans le cerveau, entraînant une perte de mémoire et la mort neuronale.

Cependant, les échecs récents des essais cliniques indiquent le besoin pressant de comprendre le chaînon manquant entre les plaques de protéine bêta-amyloïde et les symptômes de la maladie, un phénomène étudié depuis des décennies.

Des chercheurs dirigés par le directeur C. Justin Lee du Centre pour la cognition et la socialité de l’Institut des sciences fondamentales (IBS), en Corée du Sud, se sont longuement penchés sur ce sujet. Récemment en 2020, le groupe a publié dans la revue Neurosciences naturelles que les cellules en forme d’étoile du cerveau, appelées astrocytes, sont fortement impliquées dans la maladie d’Alzheimer et sa progression.

Poussé par cette découverte, le groupe a cherché à explorer davantage la connexion moléculaire sous-jacente à la réponse astrocytaire.

Après avoir étudié les voies cellulaires de base et leur évolution dans les astrocytes en forme d’étoile du cerveau, l’équipe IBS a maintenant trouvé le chaînon manquant : la conversion de la bêta-amyloïde en urée dans le cerveau.

Le cycle de l’urée est largement étudié et compris comme une voie métabolique majeure dans le foie et les reins, dans le cadre de nos processus digestifs et excréteurs. Dans le foie, le cycle de l’urée convertit l’ammoniac, un produit toxique de la digestion des protéines, en urée, qui est facilement excrétée par nos reins sous forme d’urine.

Étonnamment, des études antérieures ont rapporté une augmentation de l’urée dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ce qui a conduit l’équipe de l’IBS à se demander si le cycle de l’urée jouait un rôle dans la pathologie de la maladie. À leur grande surprise, ils ont découvert que le cycle de l’urée est “activé” dans les astrocytes du cerveau de la maladie d’Alzheimer, afin de nettoyer les agrégats toxiques d’amyloïde-bêta et de les éliminer sous forme d’urée.

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Cependant, ce n’est pas aussi bénéfique qu’il y paraît. Le groupe a découvert que l’activation du cycle de l’urée provoque la production d’ornithine, un autre métabolite qui s’accumule dans la cellule et doit être nettoyé.

Les astrocytes qui travaillent dur produisent l’enzyme ornithine décarboxylase 1 (ODC1) dans cette condition pour traiter l’ornithine accumulée et la convertir en putrescine. Cela augmente par conséquent les niveaux de neurotransmetteur acide γ-aminobutyrique (GABA), ainsi que des sous-produits toxiques comme le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et l’ammoniac dans le cerveau.

Cet ammoniac se réinjecte dans le cycle de l’urée et poursuit ce processus, provoquant une accumulation de plus en plus importante de sous-produits toxiques. Des niveaux élevés de GABA libérés par ces astrocytes jouent une action inhibitrice sur la transmission neuronale, contribuant à la perte de mémoire révélatrice de la maladie d’Alzheimer.

Dans l’étude de 2020 susmentionnée du groupe, le peroxyde d’hydrogène s’est avéré être le principal facteur provoquant la réactivité sévère des astrocytes malades, provoquant la mort des cellules neuronales.

Maintenant, les nouvelles découvertes de cette étude expliquent précisément comment l’augmentation du GABA, H2O2, et l’ammoniac contribuent et exacerbent la perte de mémoire et la mort des cellules neuronales associées à la maladie d’Alzheimer.

Le premier auteur Ju Yeon Ha a déclaré que “depuis des années, les scientifiques débattent du rôle bénéfique et néfaste des astrocytes réactifs, et avec les résultats de cette étude, notre groupe est en mesure de clairement délimiter le cycle bénéfique de l’urée et la conversion néfaste de l’ornithine à la putrescine et au GABA, fournissant ainsi la preuve de la double nature des astrocytes dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer.

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Le groupe a poursuivi ses expériences pour exploiter ces nouvelles connaissances. Ils ont découvert que le silençage génique spécifique aux astrocytes de l’enzyme ornithine décarboxylase 1 dans un modèle de souris transgénique de la maladie d’Alzheimer était capable d’arrêter la production excessive de GABA et l’inhibition neuronale dans l’hippocampe du cerveau de la souris. Ces animaux ont obtenu de meilleurs résultats dans les tâches comportementales liées à la mémoire, se remettant presque complètement de la perte de mémoire associée à la MA après le renversement de l’ODC1.

Le séquençage d’ARN de nouvelle génération et l’analyse des métabolites révèlent que le métabolisme non cyclique de l’urée des astrocytes se transforme en un état cyclique dans des conditions réactives de type AD. Crédit : Institut des sciences fondamentales

De plus, le nombre de plaques amyloïdes-bêta était significativement moins élevé dans les cerveaux de souris silencieux avec le gène ODC1, ce qui indique que le cycle de l’urée fonctionnait plus efficacement pour éliminer la protéine accumulée sans provoquer l’accumulation de sous-produits nocifs tels que H2O2GABA et ammoniac.

Lee, l’auteur correspondant de l’étude, a fait remarquer qu ‘«avec les résultats de cette étude, nous avons pu enfin délimiter la voie reliant les plaques amyloïdes-bêta à la réactivité astrocytaire, révélant pour la première fois la présence d’un cycle fonctionnel de l’urée dans les astrocytes réactifs. .

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« Nous avons également trouvé des niveaux accrus d’enzyme ODC1 dans le cerveau des patients humains atteints de la maladie d’Alzheimer, ce qui soulève la possibilité de traduire les résultats de notre étude sur la souris chez l’homme et indique que l’ODC1 pourrait être une nouvelle et puissante cible thérapeutique contre la maladie, dont l’inhibition pourrait éliminer les plaques amyloïdes-bêta et améliorent la mémoire.

À propos de cette actualité de la recherche sur la maladie d’Alzheimer

Auteur: Bureau de presse
La source: Institut des sciences fondamentales
Contact: Service de presse – Institut des sciences fondamentales
Image: L’image est créditée à l’Institute for Basic Science

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Recherche originale : Accès fermé.
Le cycle de l’urée astrocytaire détoxifie l’ammoniac dérivé de l’Aβ tout en altérant la mémoire dans la maladie d’Alzheimer” par Yeon Ha Ju et al. Métabolisme cellulaire


Résumé

Le cycle de l’urée astrocytaire détoxifie l’ammoniac dérivé de l’Aβ tout en altérant la mémoire dans la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer (MA) est l’une des principales maladies neurodégénératives, caractérisée par des plaques de bêta-amyloïde (Aβ) et une importante perte de mémoire progressive. Dans la MA, les astrocytes sont proposés pour absorber et éliminer les plaques Aβ. Cependant, la façon dont Aβ induit la pathogenèse et les troubles de la mémoire dans la MA reste insaisissable.

Nous rapportons que les astrocytes normaux présentent un métabolisme de l’urée non cyclique, tandis que les astrocytes traités à l’Aβ présentent un cycle d’urée activé avec des enzymes régulées à la hausse et de l’aspartate de métabolite entrant accumulé, de l’ammoniac de départ, de l’urée de produit final et de la putrescine de produit secondaire.

Silençage génique de l’ornithine décarboxylase-1 astrocytaire (ODC1), facilitant la conversion de l’ornithine en putrescine, stimule le cycle de l’urée et élimine la putrescine aberrante et ses sous-produits toxiques ammoniac et H2O2 et son produit final GABA pour récupérer de l’astrogliose réactive et des troubles de la mémoire dans la MA.

Nos résultats impliquent que le cycle de l’urée astrocytaire exerce des rôles opposés de détoxification Aβ bénéfique et de troubles de la mémoire préjudiciables dans la MA. Nous proposons l’inhibition de l’ODC1 comme stratégie thérapeutique prometteuse pour la MA afin de faciliter l’élimination des molécules toxiques et de prévenir la perte de mémoire.

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