Le Blocage des Récepteurs Opioïdes Kappa (KOR) : Une Approche Innovante

Des recherches récentes menées sur des modèles murins porteurs d’une mutation rare, la DAT Val559, qui provoque une fuite anormale de dopamine, ont identifié une stratégie prometteuse pour corriger les déséquilibres de dopamine dans le cerveau. L’utilisation de médicaments bloquant les récepteurs opioïdes kappa (KOR) a permis de réduire cette fuite et de rétablir un comportement normal chez ces souris.

Implications Thérapeutiques Potentielles

Cette approche pourrait offrir des alternatives de traitement plus sûres pour des affections telles que le TDAH,les troubles bipolaires et l’autisme,souvent liées à une perturbation de la signalisation de la dopamine. Un aspect crucial de cette recherche est que le traitement n’a pas affecté les animaux sans la mutation, ce qui suggère un potentiel thérapeutique ciblé avec moins d’effets secondaires.

Comment Fonctionne Cette Stratégie ?

La dopamine,dérivée de l’acide aminé tyrosine,joue un rôle essentiel dans la régulation de fonctions cérébrales vitales. La signalisation de la dopamine est un processus complexe, avec des mécanismes qui accélèrent ou ralentissent ses effets. Après sa libération, la dopamine est rapidement éliminée par des protéines appelées “transporteurs”, assurant ainsi une action plus courte de la dopamine dans le cerveau.

Les perturbations de cette signalisation sont liées à plusieurs troubles neuropsychiatriques, notamment le TDAH, la schizophrénie, les troubles bipolaires, les troubles du spectre autistique et les troubles liés à l’utilisation de substances.

Le Rôle des Récepteurs Opioïdes Kappa (KOR)

Dans cette étude, les chercheurs ont ciblé le KOR, un sous-type de récepteur opioïde. L’activation de ce récepteur peut diminuer les niveaux de dopamine en réduisant sa libération et en augmentant la disponibilité des transporteurs de dopamine. Au lieu d’activer le KOR, les scientifiques ont utilisé un médicament capable de le bloquer.

Selon Randy D. blakely, Ph.D., auteur principal de l’étude, il dépend de si les niveaux de dopamine sont élevés ou supprimés par l’insulte qui produit le trouble au départ.

Pour certaines personnes, une mutation génétique rare, la DAT Val559, provoque une fuite de dopamine dans la synapse au lieu de l’aspirer, transformant le transporteur en un nano-robinet qui fuit, explique Blakely.

Contrairement à la forte augmentation de dopamine qui déclenche l’euphorie et peut conduire à la dépendance, la dopamine qui s’échappe d’un transporteur qui fuit rend difficile pour une cellule cérébrale réceptive de détecter l’augmentation rapide normale de dopamine qui ajuste notre pensée et nos émotions.

Blakely ajoute : La variante génétique DAT Val559 a été trouvée chez des individus diagnostiqués avec le TDAH, l’ASD et le BPD. Cela a conduit les chercheurs à se demander si le blocage des KOR pourrait réduire l’expression des transporteurs de dopamine qui fuient et ainsi normaliser la signalisation de la dopamine et restaurer la cognition et le comportement normaux.

Résultats de l’Étude

Les résultats de l’étude ont révélé que l’administration d’un médicament bloquant le KOR à des souris porteuses de la mutation a réduit l’expression du transporteur mutant à la surface de la cellule, empêchant les fuites de dopamine d’atteindre les récepteurs de dopamine et corrigeant ainsi plusieurs déficits comportementaux observés chez les souris mutantes.

Felix P. Mayer, Ph.D., premier auteur de l’étude, explique :

Nos études indiquent que lorsqu’il y a un problème avec la façon dont DAT est exprimé, activé ou inhibé, le cerveau peut avoir des états altérés de disponibilité de la dopamine, créant les traits que les psychiatres décrivent comme de l’inattention ou de la compulsivité ainsi que des schémas altérés de réactivité et d’émotion.
Felix P. Mayer,Ph.D.

Mayer ajoute qu’en bloquant le KOR, ils ont trouvé un moyen d’aider à résoudre ce problème, du moins chez les souris.

Implications cliniques et Perspectives Futures

Bien que la mutation DAT Val559 soit rare, Blakely souligne que les protéines DAT sont régulées de manière sensible par de multiples voies à l’intérieur des cellules. Les changements dans l’une de ces voies, ainsi que les changements qui régulent la libération et l’action de la dopamine, pourraient entraîner des troubles du comportement qui bénéficieraient des bloqueurs de KOR.

Il est important de noter que les animaux avec une protéine DAT normale n’ont pas montré de changements comportementaux lorsqu’ils ont été exposés à l’antagoniste KOR aux doses administrées, ce qui suggère un certain degré de protection contre les effets secondaires.

Les chercheurs estiment que des travaux supplémentaires sur les bloqueurs de KOR pourraient offrir de meilleures options de traitement aux personnes atteintes de troubles cérébraux présentant ces altérations.

Sammanda Ramamoorthy, Ph.D., co-auteur de l’étude, conclut :

La découverte de variations génétiques dans les protéines qui régulent étroitement la signalisation de la dopamine dans le cerveau, comme DAT Val559, aussi rare soit-elle, peut encore offrir des aperçus sur des mécanismes de maladies plus courants.
Sammanda Ramamoorthy, Ph.D.

FAQ

Qu’est-ce que la dopamine ?

La dopamine est un neurotransmetteur qui joue un rôle crucial dans la régulation de l’humeur, de la motivation, du mouvement et de diverses fonctions cognitives.

Que sont les récepteurs opioïdes kappa (KOR) ?

Les KOR sont un sous-type de récepteur opioïde qui, lorsqu’ils sont activés, peuvent diminuer les niveaux de dopamine dans le cerveau.

Comment les bloqueurs de KOR peuvent-ils aider ?

En bloquant les KOR, les chercheurs ont constaté qu’ils pouvaient réduire la fuite de dopamine et rétablir une signalisation normale de la dopamine dans le cerveau, du moins chez les souris.

Cette approche est-elle applicable à tous les troubles liés à la dopamine ?

non, l’antagonisme de KOR pourrait avoir des effets opposés si la dérégulation de la signalisation de la dopamine n’est pas le problème sous-jacent. La clé sera de définir le type de changement de dopamine qui contribue au trouble.