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Anticonvulsivants pendant la grossesse : risque d’autisme chez l’enfant

Anticonvulsivants pendant la grossesse : risque d’autisme chez l’enfant

Une NOUVELLE recherche a renforcé la nécessité de sensibiliser les médecins généralistes et les autres prescripteurs aux risques potentiels associés à des médicaments anticonvulsivants spécifiques lors de la pesée des avantages de la prescription aux femmes en âge de procréer.

Chez les femmes enceintes, cinq sur 1000 prennent des anticonvulsivants et les femmes atteintes d’épilepsie qui ne prennent pas le médicament pendant la grossesse risquent de faire des convulsions. Études précédentes (ici et ici) ont montré que les femmes enceintes atteintes d’épilepsie ont une mortalité plus élevée que les femmes sans épilepsie, et une partie de ce risque peut être attribuée aux crises. Par conséquent, il est essentiel que les prescripteurs connaissent le risque pour l’enfant et quels anticonvulsivants peuvent être utilisés pour assurer la santé de la mère et de l’enfant.

La Étude SCAN-AEDune étude basée sur un registre nordique des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse, ont signalé un risque considérablement accru de développement neurologique indésirable chez les enfants dont les mères ont été traitées avec des anticonvulsivants pendant la grossesse.

L’étude (dont nous sommes co-auteurs) s’appuie sur des données réelles sur plus de 4 millions de paires mère-enfant dans cinq pays suivis pendant 20 ans, avec 25 000 enfants exposés avant la naissance à des anticonvulsivants, 16 000 nés de mères atteintes d’épilepsie.

Les résultats montrent que l’exposition prénatale au topiramate et au valproate était associée à un risque multiplié par deux à quatre de trouble du spectre autistique et de déficience intellectuelle. Ils suggèrent également des risques élevés de troubles neurodéveloppementaux chez l’enfant avec les duothérapies anticonvulsives courantes.

Parmi 21 634 enfants non exposés de mères épileptiques, 1,5 % avaient un diagnostic d’autisme et 0,8 % de déficience intellectuelle à l’âge de 8 ans. Chez les enfants du même âge de mères épileptiques exposées au topiramate et au valproate en monothérapie, 4,3 % et 2,7 %, respectivement, étaient autistes, et 3,1 % et 2,4 % avaient une déficience intellectuelle. Après ajustement pour un large éventail de facteurs de confusion potentiels, l’analyse a donné des rapports de risque de 2,8 (intervalle de confiance à 95 % [CI], 1,4 à 5,7) pour l’autisme et 3,5 (IC à 95 %, 1,4 à 8,6) pour la déficience intellectuelle après exposition au topiramate et 2,4 (IC à 95 %, 1,7 à 3,3) et 2,5 (IC à 95 %, 1,7 à 3,7), respectivement, après exposition au valproate. Ces associations étaient dose-dépendantes, démontrant des risques élevés avec des doses quotidiennes plus élevées de valproate (³ 750 mg) et avec le topiramate (³ 100 mg).

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Alors que Recherche précédente a trouvé une association d’ampleur similaire entre l’exposition au valproate pendant la grossesse et les troubles neurodéveloppementaux de l’enfant, les découvertes actuelles sur le topiramate sont nouvelles. Le topiramate n’est plus recommandé pour une utilisation de première intention dans la plupart des lignes directrices car il comporte un risque accru de malformations congénitales chez les bébés exposés avant la naissancemais les preuves d’innocuité sur les résultats à long terme sont rares.

De manière rassurante, nos dernières découvertes confirment les résultats précédents selon lesquels la monothérapie avec la lamotrigine et le lévétiracétam n’est pas associée à des risques accrus d’autisme et de déficience intellectuelle chez les enfants de femmes atteintes d’épilepsie. Ces médicaments anticonvulsivants sont largement recommandés comme traitement de première intention chez les femmes en âge de procréer et considérés comme efficaces pour les épilepsies focales et généralisées, sans risquer d’aggraver la fréquence des crises.

De manière inquiétante, cependant, nos données suggèrent que certaines duothérapies courantes sont associées à un risque accru de troubles neurodéveloppementaux chez l’enfant dans la même fourchette que l’exposition au topiramate et au valproate, même sans que ceux-ci fassent partie des duo-médicaments. Les enfants dont les mères avaient utilisé une combinaison de lévétiracétam et de carbamazépine ainsi qu’une combinaison de lamotrigine et de topiramate avaient des risques accrus de 2,5 à 3,5 fois. Cependant, cela ne s’appliquait pas aux enfants nés de mères qui avaient utilisé une combinaison de lévétiracétam et de lamotrigine.

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La Étude SCAN-AED est une étude en cours financée par les gouvernements nordiques et dirigée par des chercheurs en Norvège, au Danemark, en Finlande, en Islande, en Suède et en Australie, dans le but d’optimiser le choix des médicaments et le traitement à l’acide folique chez les femmes enceintes atteintes d’épilepsie. Il s’agit de l’une des premières études suffisamment vastes pour étudier les risques à long terme de la monothérapie et des thérapies combinées avec plus d’un médicament antiépileptique, ce qui peut être nécessaire chez certaines femmes atteintes d’épilepsie pour s’assurer qu’elles n’ont pas de crise pendant la grossesse.

Les preuves fournies dans cette étude longitudinale multiregistre sont importantes à la fois pour les médecins et les femmes atteintes d’épilepsie. Notamment, nos résultats suggèrent que le topiramate pourrait ne pas être une alternative sûre au valproate, montrant une association claire avec un développement neurologique indésirable chez les enfants exposés au topiramate, en particulier à des doses de 100 mg par jour.

Les résultats sont très pertinents pour les prescripteurs en Australie. Ils soulignent l’importance d’un alignement clair des avertissements réglementaires, des restrictions de prescription et des directives cliniques pour faciliter des décisions de traitement éclairées et des pratiques de prescription optimales. Actuellement, le valproate est disponible dans le cadre du programme de prestations pharmaceutiques du gouvernement australien (PBS) pour un remboursement sans restriction, malgré les avertissements réglementaires répandus mettant en garde contre son utilisation chez les femmes en âge de procréer (ici et ici).

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Les restrictions du PBS ont récemment été mises à jour pour permettre l’utilisation du lévétiracétam et de la lamotrigine comme traitement de première intention chez les femmes en âge de procréer. Le topiramate est répertorié sur le PBS pour les convulsions ― si d’autres médicaments antiépileptiques n’ont pas réussi à contrôler de manière satisfaisante ― et comme prophylaxie pour traiter les migraines en cas de contre-indication ou d’intolérance à d’autres médicaments indiqués dans les lignes directrices (par exemple, b-bloquants, pizotifène).

Les médecins généralistes et autres prescripteurs doivent être conscients des risques potentiels associés à des anticonvulsivants spécifiques lorsqu’ils évaluent les avantages de les prescrire aux femmes en âge de procréer.

La professeure agrégée Helga Zoega est pharmaco-épidémiologiste à l’École de santé des populations, Faculté de médecine et de santé, Université de Nouvelle-Galles du Sud. Elle est également professeur de santé publique à l’Université d’Islande à Reykjavík.

La professeure agrégée Marte-Helene Bjørk travaille au département de médecine clinique de l’université de Bergen et au département de neurologie de l’hôpital universitaire Haukeland de Bergen, en Norvège.

Les déclarations ou opinions exprimées dans cet article reflètent les opinions des auteurs et ne représentent pas nécessairement la politique officielle de l’AMA, la MJA ou Aperçu+ sauf indication contraire.

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